Inpp5d-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Inpp5d-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-16385

品系全称

C57BL/6JCya-Inpp5dem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-16331-Inpp5d-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Inpp5d-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-16385) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
inositol polyphosphate-5-phosphatase D
基因别称
SHIP,SHIP-1,SHIP1,SIP-145,p150Ship,s-SHIP
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_010566 | Ensembl: ENSMUST00000169754
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 10~17
敲除长度
~11.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:107357Homozygous null mice fail to reject fully mismatched allogeneic marrow grafts, do not develop graft versus host disease, and show enhanced survival after such transplants. Homozygous splice site mutants exhibit wasting, granulocytic lung infiltration anddefective cytolysis by NK cells and CTLs.
Inpp5d,也称为SHIP1,是一种编码含Src同源结构域2(SH2)的肌醇磷酸酶的基因。SHIP1是一种双特异性磷酸酶,能够去磷酸化磷脂和磷蛋白。Inpp5d的表达主要局限于中枢神经系统(CNS)中的小胶质细胞,这些细胞是CNS的先天免疫细胞,负责神经保护和维持细胞稳态。

Inpp5d基因的突变与晚发性阿尔茨海默病(AD)的风险增加相关。SHIP1在小胶质细胞中的功能对于神经生物学和神经退行性疾病的发生发展至关重要。研究发现,SHIP1缺失导致小胶质细胞对淀粉样蛋白β(Aβ)斑块的募集增强,微胶质细胞的基因表达发生改变,并且神经元健康得到显著改善。此外,SHIP1缺失还增强了小胶质细胞对斑块的包裹和Aβ的吞噬作用。这些结果表明SHIP1是Aβ介导的神经疾病中小胶质细胞反应的关键调节因子,靶向SHIP1可能为AD的治疗提供一种有希望的策略[1]。

Inpp5d的活性降低与自噬和炎症小体的激活有关。研究显示,减少Inpp5d活性与炎症小体的激活相关,包括NLRP3炎症小体的形成,CASP1的裂解,以及IL-1β和IL-18的分泌。进一步的分析表明,Inpp5d功能的降低导致小胶质细胞中炎症小体的激活,这与AD患者大脑组织中的炎症小体激活相关。这些发现为AD中小胶质细胞介导的炎症过程提供了新的见解,并强调了炎症小体作为潜在的治疗靶点的重要性[2]。

SHIP1在小胶质细胞功能中的作用与NLRP3炎症小体的激活有关。SHIP1作为NLRP3炎症小体的负调节因子,其活性与炎症小体的激活密切相关。SHIP1在小胶质细胞中的作用还包括其与吞噬受体的相互作用,如TREM2,以及其在磷脂酰肌醇信号通路中的作用。这些发现强调了SHIP1在小胶质细胞信号通路中的复杂作用,以及其在AD病理生理学中的潜在治疗价值[3]。

Inpp5d敲低导致小胶质细胞中Aβ斑块的负担增加和小胶质细胞募集增加。空间转录组学分析揭示了Inpp5d敲低后斑块特异性基因表达谱的广泛改变,并确定了CST7(半胱氨酸蛋白酶抑制剂F)作为斑块的新的标记物。这些结果表明,Inpp5d在小胶质细胞中的作用对于限制Aβ斑块的形成和神经胶质反应至关重要[4]。

Inpp5d基因的单核苷酸多态性影响AD的风险。研究发现,Inpp5d基因的单核苷酸多态性影响AD的风险,其中一些变异与AD的发生发展相关。这些发现表明Inpp5d基因在AD的遗传风险中起着重要作用,并可能成为治疗AD的潜在靶点[5]。

Inpp5d/SHIP1的表达、调节和功能在AD的病理生理学中发挥着重要作用。SHIP1在小胶质细胞中的表达和功能受到多种信号通路的调节,包括磷脂酰肌醇信号通路和细胞因子信号通路。SHIP1的功能包括调节小胶质细胞的吞噬作用和免疫反应,以及与炎症小体的相互作用。这些发现为SHIP1在AD病理生理学中的潜在治疗价值提供了新的见解[6]。

Inpp5d缺失对雌性和雄性小鼠的胶质转录组具有性别特异性影响。研究发现,Inpp5d缺失对雌性和雄性小鼠的胶质转录组具有不同的影响。在雌性小鼠中,Inpp5d缺失导致与神经退行性疾病相关的基因表达改变,并且影响多个神经退行性疾病相关基因的共表达模块。这些发现表明Inpp5d在小胶质细胞中的功能与神经退行性疾病的发病机制密切相关[7]。

Inpp5d缺失在PS19 Tauopathy小鼠模型中减轻了tau病理学。研究发现,Inpp5d缺失减轻了PS19 Tauopathy小鼠模型中的tau病理学,包括tau的过度磷酸化和运动障碍。转录组分析显示,Inpp5d缺失导致与免疫反应和细胞迁移相关的基因表达上调。这些结果表明,Inpp5d在tau病理学中发挥重要作用,并且调节Inpp5d的表达可能为tau病理学的治疗提供新的策略[8]。

Inpp5d缺失在TREM2功能缺失的β-amyloidosis小鼠模型中调节了TREM2的表型。研究发现,Inpp5d缺失在TREM2功能缺失的β-amyloidosis小鼠模型中恢复了小胶质细胞与Aβ斑块的关联,部分恢复了斑块的紧密性和星形胶质细胞增生,并减少了磷酸化tau的神经突异常。这些结果表明,Inpp5d在调节小胶质细胞对Aβ毒性的屏障作用中起着重要作用,并可能影响tau的病理转化[9]。

Inpp5d/SHIP1在人小胶质细胞中调节炎症小体的激活。研究发现,Inpp5d在人小胶质细胞中的表达主要局限于小胶质细胞。在AD患者的大脑中,Inpp5d蛋白水平较认知正常对照组降低。Inpp5d活性的降低导致炎症小体的激活,包括NLRP3炎症小体的形成,CASP1的裂解,以及IL-1β和IL-18的分泌。这些发现表明,Inpp5d在人小胶质细胞中调节炎症小体的激活,这可能为AD的治疗提供新的靶点[10]。

综上所述,Inpp5d基因在小胶质细胞功能和AD的病理生理学中发挥着重要作用。Inpp5d的缺失或活性降低导致小胶质细胞的募集和炎症小体的激活,从而影响神经元健康和tau病理学。这些发现为AD的治疗和预防提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Samuels, Joshua D, Moore, Katelyn A, Ennerfelt, Hannah E, Price, Richard J, Lukens, John R. 2023. The Alzheimer's disease risk factor INPP5D restricts neuroprotective microglial responses in amyloid beta-mediated pathology. In Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 19, 4908-4921. doi:10.1002/alz.13089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37061460/
2. Chou, Vicky, Pearse, Richard V, Aylward, Aimee J, Menon, Vilas, Young-Pearse, Tracy L. 2023. INPP5D regulates inflammasome activation in human microglia. In Nature communications, 14, 7552. doi:10.1038/s41467-023-42819-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38016942/
3. Terzioglu, Gizem, Young-Pearse, Tracy L. 2023. Microglial function, INPP5D/SHIP1 signaling, and NLRP3 inflammasome activation: implications for Alzheimer's disease. In Molecular neurodegeneration, 18, 89. doi:10.1186/s13024-023-00674-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38017562/
4. Castranio, Emilie L, Hasel, Philip, Haure-Mirande, Jean-Vianney, Liddelow, Shane A, Ehrlich, Michelle E. 2022. Microglial INPP5D limits plaque formation and glial reactivity in the PSAPP mouse model of Alzheimer's disease. In Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 19, 2239-2252. doi:10.1002/alz.12821. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36448627/
5. Karch, Celeste M, Goate, Alison M. 2014. Alzheimer's disease risk genes and mechanisms of disease pathogenesis. In Biological psychiatry, 77, 43-51. doi:10.1016/j.biopsych.2014.05.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24951455/
6. Olufunmilayo, Edward O, Holsinger, R M Damian. 2023. INPP5D/SHIP1: Expression, Regulation and Roles in Alzheimer's Disease Pathophysiology. In Genes, 14, . doi:10.3390/genes14101845. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37895194/
7. Dabin, Luke C, Kersey, Holly, Kim, Byungwook, Lamb, Bruce T, Kim, Jungsu. 2024. Loss of Inpp5d has disease-relevant and sex-specific effects on glial transcriptomes. In Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 20, 5311-5323. doi:10.1002/alz.13901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38923164/
8. Soni, Disha M, Lin, Peter Bor-Chian, Lee-Gosselin, Audrey, Chu, Shaoyou, Oblak, Adrian L. 2024. Inpp5d haplodeficiency alleviates tau pathology in the PS19 mouse model of Tauopathy. In Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 20, 4985-4998. doi:10.1002/alz.14078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38923171/
9. Iguchi, Akihiro, Takatori, Sho, Kimura, Shingo, Sasaki, Takehiko, Tomita, Taisuke. 2023. INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a β-amyloidosis mouse model. In iScience, 26, 106375. doi:10.1016/j.isci.2023.106375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035000/
10. Chou, Vicky, Fancher, Seeley B, Pearse, Richard V, Menon, Vilas, Young-Pearse, Tracy L. 2023. INPP5D/SHIP1 regulates inflammasome activation in human microglia. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.02.25.530025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36865139/