Dclre1c-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Dclre1c-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-16327

品系全称

C57BL/6JCya-Dclre1cem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-227525-Dclre1c-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Dclre1c-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-16327) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
DNA cross-link repair 1C
基因别称
9930121L06Rik,Art,Snm1l
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_146114 | Ensembl: ENSMUST00000102988
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~12
敲除长度
~15.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2441769Homozygous mutant mice exhibit a combined immunodeficiency phenotype. While immunoglobulin rearrangement is completely blocked in B cells, the block of V(D)J rearrangement in T cells is partial.
Dclre1c,也称为Artemis,是一种重要的DNA修复酶,参与非同源末端连接(NHEJ)途径,并在V(D)J重组过程中发挥关键作用。Dclre1c基因突变会导致Artemis缺乏症,这是一种严重的联合免疫缺陷(SCID)形式,表现为T、B和NK细胞的发育障碍和功能缺陷。Artemis缺乏症患者通常对放射性物质敏感,易受感染,并伴有慢性腹泻、肺炎和耳朵感染等症状。

在临床试验中,使用慢病毒载体将Dclre1c基因导入患者的CD34+细胞中,可以恢复患者的T和B细胞功能。一项临床试验表明,在10名新诊断为Artemis缺乏症的婴儿中,输注经过基因纠正的自体CD34+细胞后,所有患者都检测到了基因标记的T细胞。在至少随访24个月的患者中,5名患者的T细胞免疫重建,4名患者的B细胞数量、IgM浓度或IgM同种异型凝集素滴度足以停止IgG输注。这些结果表明,Dclre1c基因治疗是一种有前景的治疗方法,可以恢复Artemis缺乏症患者的免疫功能[1]。

此外,Dclre1c基因敲除小鼠模型已被开发出来,用于人类异种移植研究。这些小鼠表现出放射敏感性SCID表型,DNA损伤严重,胸腺、脾脏和淋巴结发育受损,T和B淋巴细胞数量减少。这些小鼠模型为人类免疫生物学研究提供了一个有价值的平台,有助于推动异种移植研究的发展[2]。

研究发现,来自RAG或DCLRE1C缺陷患者的NK细胞可以抑制人巨细胞病毒(HCMV)的传播。这表明,即使T和B细胞功能受损,NK细胞仍然可以在一定程度上抵抗病毒感染。这一发现为研究SCID患者的抗病毒机制提供了新的线索[3]。

在伊朗国家队列研究中,对9名DCLRE1C基因突变患者进行了临床和免疫学特征分析。研究发现,这些患者主要表现为呼吸道感染和慢性腹泻,并且B细胞和CD4+细胞计数降低。此外,还观察到一些患者出现自身免疫性疾病,如幼年特发性关节炎和自身免疫性溶血性贫血。这些发现有助于提高对Artemis缺乏症临床表型的认识,并为患者的诊断和治疗提供参考[4]。

DCLRE1C基因突变还可以导致临床典型的SCID,并伴有移植物抗宿主病(GVHD)。一项研究发现,一名5个月大的男孩表现出反复呼吸道感染、播散性卡介苗(BCG)感染、全身性红皮病、肝脾肿大、淋巴结病和嗜酸性粒细胞增多等症状。基因分析显示,该患者存在DCLRE1C基因的复合杂合突变,包括外显子1和2的缺失以及外显子5中的c.352G>T(p.G118X)无义突变。这些发现表明,DCLRE1C基因突变可以导致SCID和GVHD的典型临床表型[5]。

一项研究发现,一名儿童由于DCLRE1C基因的复合杂合突变导致SCID。全外显子测序(WES)显示,该患者携带DCLRE1C基因的复合杂合突变,包括外显子1-3的缺失和外显子5中的c.322G>A(p.Val108Met)突变。这些突变可能导致V(D)J重组和DNA修复功能受损,从而引发SCID。这一发现进一步证实了DCLRE1C基因突变与SCID之间的关联[6]。

此外,DCLRE1C基因的突变还可以导致IgG高γ球蛋白血症、IgA和IgE缺乏症等非典型表型。一项研究发现,4名患者携带DCLRE1C基因的相同独特突变,表现为相对较轻的表型,包括EBV相关淋巴增生性疾病和自身免疫现象。这些患者表现出IgG高γ球蛋白血症,同时伴有IgA和IgE缺乏症。这一发现表明,DCLRE1C基因突变可以导致非典型的免疫缺陷表型[7]。

综上所述,Dclre1c基因编码的Artemis在DNA修复和V(D)J重组过程中发挥重要作用。Dclre1c基因突变可以导致Artemis缺乏症,这是一种严重的SCID形式,表现为T、B和NK细胞的发育障碍和功能缺陷。基因治疗和动物模型研究为治疗Artemis缺乏症提供了新的思路和策略。此外,Dclre1c基因突变还可以导致非典型的免疫缺陷表型,如IgG高γ球蛋白血症、IgA和IgE缺乏症等。进一步研究Dclre1c基因的功能和突变机制,有助于深入理解SCID的发病机制,并为患者提供更好的诊断和治疗方法。

参考文献:
1. Cowan, Morton J, Yu, Jason, Facchino, Janelle, McIvor, R Scott, Puck, Jennifer M. . Lentiviral Gene Therapy for Artemis-Deficient SCID. In The New England journal of medicine, 387, 2344-2355. doi:10.1056/NEJMoa2206575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36546626/
2. Bin, Yixiao, Wei, Sanhua, Chen, Ruo, Chen, Zhinan, Zhang, Hai. 2024. Dclre1c-Mutation-Induced Immunocompromised Mice Are a Novel Model for Human Xenograft Research. In Biomolecules, 14, . doi:10.3390/biom14020180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38397417/
3. Wu, Zeguang, Subramanian, Narmadha, Jacobsen, Eva-Maria, Hönig, Manfred, Mertens, Thomas. 2019. NK Cells from RAG- or DCLRE1C-Deficient Patients Inhibit HCMV. In Microorganisms, 7, . doi:10.3390/microorganisms7110546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31717670/
4. Ghadimi, Soodeh, Jamee, Mahnaz, Abolhassani, Hassan, Chavoshzadeh, Zahra, Sharafian, Samin. 2023. Demographic, clinical, immunological, and molecular features of iranian national cohort of patients with defect in DCLRE1C gene. In Allergy, asthma, and clinical immunology : official journal of the Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology, 19, 13. doi:10.1186/s13223-023-00768-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36810129/
5. Mou, Wenjun, Gao, Liwei, He, Jianxin, Xu, Baoping, Gui, Jingang. 2021. Compound heterozygous DCLRE1C mutations lead to clinically typical Severe Combined Immunodeficiency presenting with Graft Versus Host Disease. In Immunogenetics, 73, 425-434. doi:10.1007/s00251-021-01219-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34406419/
6. Xu, Xiaowei, Yan, Dandan, Yin, Jing, Wang, Xuetao, Shu, Jianbo. . [Analysis of a child with severe combined immunodeficiency due to variants of DCLRE1C gene]. In Zhonghua yi xue yi chuan xue za zhi = Zhonghua yixue yichuanxue zazhi = Chinese journal of medical genetics, 39, 743-748. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35810434/
7. Nahum, Amit, Somech, Raz, Shubinsky, George, Levy, Jacov, Broides, Arnon. 2020. Unusual phenotype in patients with a hypomorphic mutation in the DCLRE1C gene: IgG hypergammaglobulinemia with IgA and IgE deficiency. In Clinical immunology (Orlando, Fla.), 213, 108366. doi:10.1016/j.clim.2020.108366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32092471/