Loxhd1-KO 基因敲除小鼠

Loxhd1基因编码脂氧合酶同源结构域1蛋白，在听觉传导通路中发挥着重要作用。脂氧合酶同源结构域1蛋白是一种多重复结构蛋白，由15个脂氧合酶α毒素（PLAT）重复单元组成，这些单元在其它蛋白质中可以结合脂质和蛋白质。Loxhd1基因突变已被证明可以导致多种类型的听力损失，包括非综合征型听力损失（NSHL）和听觉神经病谱系障碍（ANSD）。

在非综合征型听力损失（NSHL）中，Loxhd1基因突变被认为是一种罕见但重要的原因。在一项对中国患者进行的基因分析中，研究人员在2901例散发型中国患者中进行了Loxhd1基因的遗传分析，以确定Loxhd1基因致病性变异的方面和频率。通过使用定制基因面板进行下一代测序和对剩余260例患者进行全外显子测序，研究人员在21例患者中发现了33个可能的致病性变异，包括20个新变异和13个先前报道的致病性变异。这些发现表明，Loxhd1基因中的致病性变异在中国NSHL患者中相对常见，约占0.72%（21/2901）。这项研究是迄今为止在Loxhd1基因中发现的新变异数量最多的研究，扩大了Loxhd1基因中致病性变异的范围，并提示Loxhd1基因中的变异在中国NSHL患者中相对常见。这项对中国NSHL患者进行的广泛Loxhd1基因研究提出了六个反复出现的Loxhd1基因变异。这些发现可能有助于分子诊断和遗传咨询[1]。

Loxhd1基因突变还被发现可以导致听觉神经病谱系障碍（ANSD）。在一项研究中，研究人员对三个有听觉神经病谱系障碍（ANSD）症状的亲属儿童进行了遗传分析。这些儿童来自一个有爱尔兰/德国和意大利/爱尔兰血统的家庭。研究人员发现，这三个儿童都存在Loxhd1基因中的杂合子变异。这些变异与常染色体隐性遗传的非综合征型听力损失（DFNB77）相关，定位于18q12-q21位点。所有三个研究对象在早期生活中都显示出一些功能正常的耳蜗毛细胞，这通过存在耳蜗微音和/或部分耳声发射得到证实。据研究人员所知，这是首次将Loxhd1基因突变与ANSD相关联，并且在两个患者中成功使用耳蜗植入物进行了管理[2]。

此外，Loxhd1基因还与青少年和20多岁人群中的下坡型感音神经性听力损失（SNHL）相关。在一项队列研究中，研究人员通过使用首尔国立大学盆唐医院的遗传性聋病队列，建立了一个青少年和年轻人下坡型SNHL队列（10-35岁），并对所有患者进行了外显子测序。研究发现，Loxhd1基因占所有基因诊断的青少年下坡型SNHL病例的33.3%（n=18），占整个青少年下坡型SNHL队列的12.8%（n=47）。研究人员还发现了一个潜在的共同创始人等位基因，以及有趣的基因型-表型相关性。研究还表明，转录本6对于正常听力是必要和可能充分的。Loxhd1基因在年轻人下坡型SNHL中的贡献超过了其他基因，成为该病的一个标志性致病基因，并显示出潜在的有趣的基因型-表型相关性[3]。

在欧洲，非综合征型听力损失（NSHI）的遗传病因非常复杂，涉及超过120个基因。Loxhd1基因突变在非综合征型听力损失中占有一小部分比例，通常与其他基因共同作用。在欧洲，最常见的常染色体隐性NSHI形式是DFNB1，约占病例的11-57%。Loxhd1基因突变在非综合征型听力损失中的贡献高于2%的基因还包括STRC、MYO15A、MYO7A、USH2A、TMPRSS3、CDH23、TMC1、OTOF、OTOA、SLC26A4、ADGRV1和TECTA等。对于常染色体显性NSHI，DFNA22（MYO6）和DFNA8/12（TECTA）是最常见的形式，分别占阐明的病例的21%和18%。ACTG1和WFS1的贡献率下降到9%，其次是POU4F3（6.5%）、MYO7A（5%）、MYH14和COL11A2（各占4%）。另外四个基因各占2.5%的贡献率，其余基因的贡献率较低。X连锁听力损失和母系遗传的NSHI在大多数国家中只占很小的比例。为了进一步了解欧洲NSHI的遗传流行病学，需要进行实验方法的标准化，并根据临床特征、家族史和遗传模式对结果进行分层，以便于不同研究之间的比较[4]。

除了在人类中的研究，Loxhd1基因突变也被发现可以导致犬类非综合征型听力损失。在一项研究中，研究人员对一组罗威纳犬的幼崽进行了听力损失的研究。研究人员假设该疾病具有常染色体隐性遗传特征，并使用纯合性定位和基因组测序相结合的方法来解析该疾病的遗传背景。研究人员发现，在Loxhd1基因中存在一个完全分离的错义变异。这个犬类Loxhd1基因变异仅存在于研究中的纯种罗威纳犬中，但在一些混合品种的犬中也有发现，其中大多数犬具有罗威纳犬的血统。这些种群中低等位基因频率（2.6%和0.04%）表明该变异是一种罕见变异。这项研究描述了第一个与犬类非综合征型听力损失相关的遗传变异，该疾病在临床上和遗传上与人类Loxhd1相关听力障碍相似，因此为听力损失提供了一个新的大型动物模型。同样重要的是，受影响的品种将从遗传检测中受益，从而根除与Loxhd1相关的听力障碍[5]。

综上所述，Loxhd1基因突变可以导致多种类型的听力损失，包括非综合征型听力损失（NSHL）和听觉神经病谱系障碍（ANSD）。Loxhd1基因在听觉传导通路中发挥着重要作用，其突变可以导致耳蜗毛细胞中的机械传导缺陷。Loxhd1基因突变还与青少年和年轻人下坡型感音神经性听力损失（SNHL）相关，并显示出有趣的基因型-表型相关性。Loxhd1基因突变在人类和犬类中都被发现，为听力损失的研究提供了重要的遗传基础和动物模型。这些研究结果对于分子诊断、遗传咨询和听力损失的治疗具有重要意义。