Chtop-KO 基因敲除小鼠

Chtop，也称为Chromatin target of PRMT1，是一种在基因表达调控中发挥重要作用的蛋白质。Chtop通过与精氨酸甲基转移酶PRMT1和PRMT5的竞争性结合，促进精氨酸残基的不对称或对称甲基化。Chtop与PRMT1协同作用，激活某些基因组的转录，例如乳腺癌细胞中的雌激素诱导基因、与胶质母细胞瘤发生相关的5-羟甲基胞嘧啶修饰基因，或红白血病细胞中的Zbp-89依赖性基因。此外，Chtop还抑制胎儿γ-珠蛋白基因的表达。Chtop是TREX复合物的一部分，将转录延伸与mRNA输出联系起来。因此，Chtop表达的调节是某些基因组的表达和某些疾病发病机制的关键过程[1]。

Chtop的表达受到严格的自身调节，涉及内含子保留和无义介导的mRNA降解机制。Chtop蛋白通过其精氨酸-甘氨酸富集区域与Chtop mRNA的外显子2结合，并通过其N端区域与内含子2结合，这两种结合都是保留内含子2所必需的。此外，hnRNP H加速了Chtop mRNA内含子2的剪接，其加速作用取决于Chtop的表达水平，表明Chtop和hnRNP H以拮抗的方式调节Chtop mRNA的内含子2保留。这些结果表明，mRNA和蛋白质水平是通过内含子保留来构成性调节的[3]。

Chtop在多种生物学过程中发挥重要作用。例如，在胶质母细胞瘤发生中，TET1介导的5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）的产生对于胶质母细胞瘤细胞的肿瘤发生是必需的。Chtop结合到5hmC上，并且与一个称为甲基化酶的精氨酸甲基转移酶复合物相关联。这个复合物促进了PRMT1介导的H4R3的甲基化，激活了参与胶质母细胞瘤发生的基因的转录，包括EGFR、AKT3、CDK6、CCND2和BRAF。此外，Chtop和PRMT1对于这些基因的表达是必需的，并且Chtop对于胶质母细胞瘤细胞的肿瘤发生是必需的。这些结果表明，5hmC通过招募CHTOP-甲基化酶复合物到染色体上的选择性位点，在那里它甲基化H4R3并激活癌症相关基因的转录，在胶质母细胞瘤发生中发挥着关键作用[4]。

Chtop还参与调节炎症和细胞代谢。在巨噬细胞的炎症反应中，Chtop的表达被LPS刺激诱导。敲低Chtop在巨噬细胞中降低了促炎细胞因子的表达。此外，Chtop敲低改变了细胞代谢，上调的基因富集在细胞代谢相关途径中，基于非靶向代谢组学分析，代谢物谱也发生了显著改变。机制上，Chtop可以直接结合炎症和细胞代谢相关基因的调控元件来调节它们的转录。此外，敲低Chtop在体外增加了神经元的存活率，并在全身LPS处理的动物模型中减轻了巨噬细胞介导的神经炎症。这些数据揭示了Chtop作为一种新型调节剂，通过协调调节炎症和细胞代谢相关基因的转录来促进巨噬细胞介导的神经炎症[2]。

综上所述，Chtop是一种在基因表达调控中发挥重要作用的蛋白质。Chtop通过与其他蛋白质的相互作用，如PRMT1和PRMT5，参与调节基因的转录和mRNA输出。Chtop的表达受到严格的自身调节，涉及内含子保留和无义介导的mRNA降解机制。Chtop在多种生物学过程中发挥重要作用，包括胶质母细胞瘤发生、炎症和细胞代谢。Chtop的研究有助于深入理解基因表达调控的机制，并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。