S100a9-KO 基因敲除小鼠

S100A9，也称为calgranulin B或迁移抑制因子，是一种钙结合蛋白，主要在骨髓细胞中表达，如中性粒细胞和巨噬细胞。它是S100蛋白家族的成员，该家族在细胞内钙信号传导和细胞分化中发挥重要作用。S100A9蛋白与S100A8蛋白形成异源二聚体，称为calprotectin，在炎症反应中发挥重要作用，如免疫调节、细胞迁移和细胞凋亡。

在乳腺癌中，BRCA1基因的缺陷导致S100A9-CXCL12信号通路的激活，促进肿瘤进展，并引发骨髓源性抑制细胞（MDSCs）的扩增和积累，从而创造一个免疫抑制性肿瘤微环境，使肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）治疗产生抵抗[1]。此外，S100A9在银屑病和银屑性关节炎中发挥重要作用，通过调节中性粒细胞的浸润影响皮肤和关节疾病的发生和发展[2]。在脓毒症诱导的急性肺损伤（ALI）中，S100A9蛋白的表达显著上调，其通过IL-17-NFκB-caspase-3信号通路加剧肺损伤和上皮细胞凋亡[3,4]。此外，S100A9基因的缺失可以减轻LPS诱导的急性肺损伤，通过调节巨噬细胞M1极化和抑制细胞焦亡，进而抑制TLR4/MyD88/NFκB信号通路[4]。在儿童脓毒性休克中，S100A9是重要的诊断标志物，与免疫细胞浸润相关[5]。在急性心肌梗死（AMI）后，S100A9蛋白的表达上调，导致心脏功能和抑郁样行为的恶化。Shuangxinfang（一种心理-心脏学配方）通过抑制S100A9蛋白的表达和微胶质细胞的活化，改善AMI后的心脏功能和抑郁样行为[6]。CCL2、CXCR2和S100A9是炎症性肠病和心力衰竭的免疫相关基因标志物，与免疫细胞浸润特征相关[7]。C/EBPδ转录因子通过表观遗传修饰调控S100a8和S100a9基因的动态转录，影响中性粒细胞的募集和细胞因子的释放[8]。S100A9的表达与C/EBPδ蛋白的表达相关，其通过JMJD3介导的H3K27me3的去甲基化，影响S100a8和S100a9基因的表达[8]。此外，S100A9的表达受C/EBPδ拮抗剂ATF3和FBXW7的调控[8]。

S100A9基因的表达还受到其他因素的调控，如C/EBPδ转录因子。C/EBPδ通过表观遗传修饰调控S100a8和S100a9基因的动态转录，影响中性粒细胞的募集和细胞因子的释放。C/EBPδ还可以与H3K27me3结合，招募KDM6B诱导H3K27me3的去甲基化，从而影响基因表达和干细胞的多能性维持。

综上所述，S100A9蛋白在多种疾病中发挥重要作用，包括乳腺癌、银屑病、脓毒症、急性肺损伤、儿童脓毒性休克、急性心肌梗死、炎症性肠病和心力衰竭等。S100A9蛋白通过调节免疫反应、细胞迁移和细胞凋亡等机制，影响疾病的发生和发展。此外，S100A9基因的表达受到多种因素的调控，如C/EBPδ转录因子。S100A9蛋白的研究有助于深入理解炎症反应的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。