Irf8-KO 基因敲除小鼠

IRF8（干扰素调节因子8）是一种转录因子，主要在造血细胞中表达，尤其是在单核吞噬细胞（单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞，DCs）及其祖细胞中。IRF8在免疫系统中发挥着至关重要的作用，特别是在调节免疫细胞分化和功能方面。它对于单核细胞、DCs、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的发育至关重要，同时抑制中性粒细胞的生成。在Irf8基因突变或表达缺失的情况下，小鼠会出现免疫缺陷和类似慢性髓性白血病（CML）的疾病。人类IRF8基因的突变和表达缺失也与免疫缺陷和CML相关。此外，IRF8在维持B细胞身份、调节树突状细胞特异性基因表达、以及促进巨噬细胞抗原呈递等方面也发挥着重要作用[6]。

在肿瘤微环境中，IRF8表达于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和I型树突状细胞（DC1s）。尽管DC1s在肿瘤引流淋巴结中促进了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的激活，但TAMs却通过IRF8促进CTL的耗竭，从而促进了肿瘤的生长。在免疫浸润的肾细胞癌患者中，TAMs表达IRF8并富集于IRF8基因表达特征。此外，TAM-IRF8特征与多种癌症类型中的CTL耗竭特征相关联。因此，CTL耗竭是通过TAMs通过IRF8促进的[1]。

IRF8在B细胞对脂多糖（LPS）刺激的响应中也发挥着重要作用。CRISPR/Cas9编辑揭示了IRF8调控基因特征，这些特征抑制了浆细胞分化。Irf8缺陷的B细胞在LPS刺激下更容易形成CD138+浆细胞，主要失调发生在活化的B细胞阶段。转录分析显示，在活化的B细胞中，与浆细胞相关的基因过早上调，并且Irf8缺陷细胞无法抑制IRF1和IRF7的基因表达程序。这些数据扩展了IRF8在调节B细胞身份方面的已知作用，即防止过早的浆细胞形成，并强调了IRF8如何帮助TLR响应从初始激活阶段发展到驱动体液免疫的响应[2]。

IRF8还与BATF3相互作用，增强了cDC1特异性Pfkfb3基因的表达。在cDC1亚型中，Pfkfb3表达增强，并且IRF8和BATF3的直接调节已被证实。Pfkfb3在糖酵解和cDC1生物学中起着重要作用。此外，抑制PFKFB3酶活性导致cDC1亚型的减少，无论是在体外FLDC培养中还是在体内小鼠脾脏中。这些研究表明，IRF8直接调节了cDC1特异性增强表达，这种表达与糖酵解和cDC1生物学相关[3]。

IRF8基因突变（Irf8R294C）会影响I型IFN介导的抗病毒免疫反应。尽管Irf8R294C突变不影响浆细胞样DCs（pDCs）的发育，但它导致I型IFN产生缺陷，从而引起抗病毒反应效率低下。研究发现，Irf8R294C突变导致pDCs在NDV感染（或CpG刺激）后产生的ISGs和共刺激分子的上调缺陷。此外，Irf8R294C突变还导致I型IFN启动子的激活受损，解释了I型IFN产生水平低的原因。这些发现表明，Irf8R294C突变严重损害了小鼠pDCs的I型IFN介导的免疫反应，从而影响了抗病毒免疫[4]。

IRF8在银屑病和动脉粥样硬化等疾病的发生发展中发挥着重要作用。研究发现，IRF8是银屑病和动脉粥样硬化共有的差异表达基因之一。此外，IRF8是16个重要枢纽基因之一，这些基因可能在银屑病和动脉粥样硬化的共同发病机制中发挥着重要作用[5]。

IRF8在调节巨噬细胞表型方面也发挥着重要作用。研究发现，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是导致肺泡巨噬细胞（AMs）IRF8下调的关键肿瘤相关因子（TAF）。AMs是肺中的主要组织驻留巨噬细胞，对转移性乳腺癌模型的转移性肿瘤进展至关重要。G-CSF通过降低AMs中的IRF8水平来促进转移。在转移性乳腺癌和表达G-CSF的三阴性乳腺癌（TNBC）中，观察到IRF8下调的翻译相关性。CD68hiIRF8loG-CSFhi基因特征表明预后较差。这些数据突出了AMs在G-CSF响应中的潜在促转移作用，并确定了IRF8缺陷AMs对转移负担的贡献。AMs是局部新辅助G-CSF阻断的诱人靶点，以恢复抗转移活性[7]。

综上所述，IRF8作为一种重要的转录因子，在调节免疫细胞分化和功能方面发挥着重要作用。它在肿瘤免疫、B细胞分化和DCs特异性基因表达等方面发挥着关键作用。此外，IRF8在银屑病、动脉粥样硬化等疾病的发生发展中发挥着重要作用。对IRF8的深入研究有助于揭示其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。