Orm2-KO 基因敲除小鼠

ORM2（Orosomucoid 2）是一种在哺乳动物中发现的基因，编码一种称为ORM2的蛋白质。ORM2属于免疫钙蛋白亚家族，是一类具有免疫调节功能的小分子结合蛋白。ORM2基因在多种生理和病理过程中发挥重要作用，包括脂质代谢、免疫调节和神经炎症等。

在脂质代谢方面，ORM2在维持肝脏和全身脂质稳态中起着关键作用。研究表明，ORM2能够抑制肝脏中从头脂肪生成，从而维持肝脏和全身脂质平衡。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠模型中，ORM2的表达水平显著降低。通过多种功能缺失和功能获得研究，研究人员发现ORM2通过与肌醇1,4,5-三磷酸受体2结合，激活AMP激活蛋白激酶信号通路，从而抑制固醇调节元件结合蛋白1c介导的脂肪生成基因程序。此外，腹腔注射重组ORM2蛋白或稳定的ORM2-FC融合蛋白显著改善了小鼠模型中的肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎和动脉粥样硬化，而对体重或食物摄入没有不良影响。因此，ORM2可能成为NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和相关脂质紊乱的潜在治疗靶点[1]。

在免疫调节方面，ORM2在调节肥胖型代谢疾病和免疫中起着重要作用。ORM2缺乏小鼠在正常饮食下自发肥胖和代谢紊乱。通过16S rRNA基因测序，研究发现ORM2-/-小鼠的肠道菌群组成与野生型小鼠不同。此外，高脂肪饮食（HFD）加剧了ORM2-/-小鼠的肥胖。ORM2缺乏促进HFD下肠道菌群的失调，特别是梭菌属的减少。补充梭菌丁酸菌可以减轻野生型小鼠的肥胖，并改变肠道微生物组成，但对ORM2-/-小鼠的影响最小。相反，与野生型小鼠共养可以减轻ORM2-/-小鼠的肥胖，通过减少致病菌和减轻肠道炎症。这些发现表明，ORM2缺乏加剧了HFD诱导的肠道菌群失调和肠道炎症，为肥胖的治疗策略提供了新的见解[2]。

在神经炎症方面，ORM2在调节小胶质细胞活化和神经炎症中发挥重要作用。ORM2在系统性注射脂多糖（LPS）后在小鼠脑中高度诱导表达。ORM2的表达水平在认知障碍患者中显著高于正常个体。RT-PCR、Western blot和免疫荧光分析表明，星形胶质细胞是炎症小鼠脑中ORM2的主要细胞来源。重组ORM2蛋白处理降低了小胶质细胞产生的前炎症介质，并减少了小胶质细胞介导的神经毒性。在体外，LPS诱导的小胶质细胞活化、海马体中的前炎症细胞因子以及神经炎症相关的认知缺陷，由于脑室内注射重组ORM2蛋白而降低。此外，慢病毒shRNA介导的Orm2敲低增强了LPS诱导的海马体中小胶质细胞活化和前炎症细胞因子基因表达。机制上，ORM2通过阻断CCL4与C-C趋化因子受体5的相互作用，抑制了CCL4诱导的小胶质细胞迁移和活化。因此，ORM2是星形胶质细胞-小胶质细胞相互作用的新型介导因子，并通过调节小胶质细胞活化和迁移在脑炎症中发挥抗炎作用。ORM2可以用于治疗具有强烈神经炎症成分的脑部疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症[3]。

在癌症方面，ORM2的表达水平与肝癌患者的预后相关。ORM1和ORM2在正常肝脏和肝癌组织中高度表达。ORM1和ORM2的表达在肝癌组织中与邻近的正常组织相比显著降低。生存分析表明，ORM2高表达组的总生存率、无进展生存率和无复发生存率均较高。ORM1仅在无进展生存率方面表现出更好的性能。ORM2与G2/M检查点、E2F靶信号、Wnt/β-连环蛋白和Hedgehog信号通路呈正相关。此外，凋亡、IFN-α反应、IFN-γ反应和体液免疫反应在ORM2高表达组中上调。ORM2表达与巨噬细胞浸润水平、CD68、TGFβ1、CTLA4和PD-1水平呈负相关。因此，ORM2是肝癌的更好预后因子，并且与癌症促进途径密切相关[4]。

综上所述，ORM2是一种重要的基因，参与调节脂质代谢、免疫调节和神经炎症等生理和病理过程。ORM2在多种疾病中发挥重要作用，包括非酒精性脂肪性肝病、肥胖、神经炎症和癌症等。ORM2的研究有助于深入理解其在这些疾病中的机制和功能，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。