Mettl2-KO 基因敲除小鼠

Mettl2是一种RNA N6-甲基腺苷（m6A）甲基转移酶，参与调控RNA的稳定性和功能，影响基因表达和生物学过程。m6A是一种普遍存在于真核细胞RNA上的表观遗传修饰，参与调控RNA的稳定性和功能，影响基因表达和生物学过程。Mettl2与另一个蛋白质METTL6形成复合物，共同催化m6A的生成。m6A修饰在许多生物学过程中发挥作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。

Mettl2在多种疾病中发挥重要作用，包括癫痫性脑病。在哺乳动物中，一部分精氨酸tRNA异源受体通过METTL2甲基转移酶在反密码环中甲基化形成3-甲基胞嘧啶（m3C）修饰。然而，METTL2识别特定tRNA精氨酸种类进行m3C形成的机制以及m3C在哺乳动物中的生物学作用尚不清楚。研究发现，人类METTL2与DALRD3蛋白形成一个复合物，识别特定精氨酸tRNA进行m3C修饰。DALRD3缺陷的人类细胞中tRNA-Arg种类的m3C修饰几乎完全丧失。研究人员发现了一个DALRD3基因的同义突变，导致人类患者出现发育迟缓和早期发作的癫痫性脑病。这些发现揭示了DALRD3蛋白在靶向特定精氨酸tRNA进行m3C修饰中的意外功能，并表明DALRD3依赖的tRNA修饰在正常神经发育中起着至关重要的作用[1]。

Mettl2在mRNA中也发挥作用。研究发现，Mettl2和Mettl6是mRNA中m3C修饰的酶。在tRNA中，m3C修饰在反密码环中位于第32位，在真核生物中高度保守，维持反密码的折叠和碱基配对功能。然而，负责该修饰的酶METTL2和METTL6仅在近年来被发现。人类METTL6（hMETTL6）的缺失会影响细胞的翻译过程和蛋白质稳态，而在小鼠胚胎干细胞（mESCs）中，它会导致多能性缺陷。尽管其重要功能，但该酶催化C32甲基化的机制尚不清楚。研究人员呈现了hMETTL6与SAH结合的1.9Å高分辨率晶体结构。通过等温滴定量热法（ITC）确定了与配体相互作用的关键残基及其作用。研究人员生成了hMETTL6-SAH-CMP三元复合物的对接模型。有趣的是，CMP分子结合到一个带有正电荷的口袋中，其碱基环指向内部，这表明存在一个翻转碱基的甲基化机制。研究人员还生成了包含tRNASer作为组分的四元复合物模型，合理地解释了hMETTL6的生化行为。综上所述，研究人员的晶体学和生化研究为Mettl6的分子识别机制提供了重要见解，并为基于Mettl的理性药物设计提供了未来可能[2]。

Mettl2的突变与癫痫性脑病相关。研究人员发现了一个DALRD3基因的同义突变，导致人类患者出现发育迟缓和早期发作的癫痫性脑病。研究人员发现，人类METTL2与DALRD3蛋白形成一个复合物，识别特定精氨酸tRNA进行m3C修饰。DALRD3缺陷的人类细胞中tRNA-Arg种类的m3C修饰几乎完全丧失。这些发现揭示了DALRD3蛋白在靶向特定精氨酸tRNA进行m3C修饰中的意外功能，并表明DALRD3依赖的tRNA修饰在正常神经发育中起着至关重要的作用[3]。

Mettl2在RNA修饰中发挥重要作用，影响基因表达和生物学过程。Mettl2与DALRD3蛋白形成一个复合物，识别特定精氨酸tRNA进行m3C修饰。DALRD3缺陷的人类细胞中tRNA-Arg种类的m3C修饰几乎完全丧失。此外，研究人员发现了一个DALRD3基因的同义突变，导致人类患者出现发育迟缓和早期发作的癫痫性脑病。这些发现揭示了DALRD3蛋白在靶向特定精氨酸tRNA进行m3C修饰中的意外功能，并表明DALRD3依赖的tRNA修饰在正常神经发育中起着至关重要的作用[1][3]。

综上所述，Mettl2是一种重要的RNA甲基转移酶，参与调控RNA的稳定性和功能，影响基因表达和生物学过程。Mettl2与DALRD3蛋白形成一个复合物，识别特定精氨酸tRNA进行m3C修饰。DALRD3缺陷的人类细胞中tRNA-Arg种类的m3C修饰几乎完全丧失。此外，研究人员发现了一个DALRD3基因的同义突变，导致人类患者出现发育迟缓和早期发作的癫痫性脑病。这些发现揭示了DALRD3蛋白在靶向特定精氨酸tRNA进行m3C修饰中的意外功能，并表明DALRD3依赖的tRNA修饰在正常神经发育中起着至关重要的作用[1][3]。