智鼠故事 
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Atf7-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
activating transcription factor 7
基因别称
1110012F10Rik，9430065F09Rik，C130020M04Rik
染色体号
Chr 15 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001310067 | Ensembl: ENSMUST00000184616
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~12
敲除长度
~29.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2443472Mice homozygous for one knock-out allele exhibit increased marble burying, increased startle response, and decreased prepulse inhibition.
ATF7，也称为激活转录因子7，是一种重要的转录因子，属于bZIP转录因子家族。bZIP转录因子是一组具有亮氨酸拉链结构域的转录因子，能够形成同源或异源二聚体，与DNA上的特定序列结合，调控基因的表达。ATF7能够响应多种细胞外信号，参与多种细胞生物学过程，包括细胞增殖、凋亡、分化和炎症反应等。ATF7还能够与组蛋白H3K9的甲基转移酶相互作用，调控染色质结构和基因表达。
ATF7在脂肪细胞分化和脂肪组织功能中发挥着重要作用。研究表明，ATF7能够与组蛋白H3K9二甲基转移酶G9a相互作用，抑制干扰素刺激基因的表达，从而促进脂肪生成。ATF7还能够结合到编码解偶联蛋白1的基因的转录调控区域，通过控制组蛋白H3K9二甲基化沉默该基因的表达。这些发现表明，ATF7是一种多功能的脂肪细胞蛋白，参与脂肪组织的发育和功能的表观遗传调控[1]。
ATF7在肿瘤发生和免疫中也发挥着重要作用。ATF家族成员包括ATF1、ATF2、ATF3、ATF4、ATF5、ATF6和ATF7等，它们在维持细胞稳态中发挥着重要作用。ATFs的表达和磷酸化状态与多种疾病相关，包括神经退行性疾病和多囊肾疾病等。ATFs还参与细胞增殖、凋亡、分化和炎症相关的病理过程。此外，ATFs在维持细胞氧化还原稳态中也发挥着重要作用。研究表明，ATFs在肿瘤发生和免疫中发挥着重要作用，可能成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点[2]。
ATF7还参与体外受精诱导的基因表达变化。体外受精（IVF）是一种常见的辅助生殖技术，但研究表明，IVF可能导致后代患代谢性疾病的风险增加。ATF7是一种应激反应性转录因子，能够介导组蛋白H3K9三甲基化和二甲基化，是典型的表观遗传沉默标记。研究表明，IVF上调了野生型小鼠肝脏中688个基因的表达，下调了204个基因的表达，而在ATF7缺乏小鼠中，这些基因的表达变化不明显。这些结果表明，ATF7是建立IVF对代谢途径记忆的关键因素[3]。
ATF7还介导TNF-α诱导的端粒缩短。端粒是维持染色体末端完整性的重要结构，端粒长度是衰老的重要标志。研究表明，各种应激因素，包括心理应激，都会导致端粒缩短。ATF7和端粒酶是一种能够延长端粒的酶，它们通过Ku复合物与端粒相互作用。TNF-α是一种由各种应激因素诱导的细胞因子，ATF7能够被p38磷酸化，导致ATF7和端粒酶从端粒上释放，从而引起端粒缩短。这些发现表明，各种应激因素可能导致端粒缩短[4]。
ATF7缺失可以预防饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。ATF7是ATF2家族成员之一，能够介导环境应激诱导的表观遗传变化，如社会隔离和病原体感染。研究表明，ATF7缺失小鼠的体重较轻，能够抵抗饮食诱导的肥胖。ATF7缺失小鼠的血清甘油三酯、抵抗素和脂肪组织质量均显著降低。ATF7缺失小鼠的空腹血糖水平和葡萄糖耐量没有改变，但全身胰岛素敏感性增加。这些结果表明，ATF7缺失可能影响脂肪组织的发育和功能，导致高脂肪饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗，ATF7可能成为饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗的潜在治疗靶点[5]。
IRF2BP2能够拮抗ATF7/JDP2 AP-1异源二聚体，预防急性髓细胞白血病（AML）细胞中的炎症过度激活。AML是一种血液系统恶性肿瘤，炎症在其进展中起着重要作用。IRF2BP2是一种染色质调节因子，在AML发病机制中发挥作用。研究表明，IRF2BP2能够与ATF7/JDP2二聚体相互作用，被招募到染色质上，拮抗ATF7/JDP2二聚体的基因激活功能。IRF2BP2缺失导致炎症通路过度激活，降低细胞增殖。这些研究结果表明，ATF7/JDP2-IRF2BP2调节轴可能是AML发病机制的关键调节因子，可能成为AML治疗的潜在靶点[6]。
ATF7介导的表观遗传变化对父代低蛋白饮食诱导的代际效应至关重要。研究表明，父代饮食条件可能影响后代患代谢性疾病的风险。ATF7是一种应激依赖的表观遗传调节因子，参与父代低蛋白饮食诱导的基因表达变化。ATF7能够与约2300个基因的启动子区域结合，包括胆固醇生物合成相关基因和tRNA基因。低蛋白饮食通过ROS介导p38磷酸化ATF7，导致ATF7从其靶基因上释放，降低组蛋白H3K9二甲基化水平。这些表观遗传变化在后代中得以维持，并导致tRNA片段的表达。这些结果表明，ATF7介导的表观遗传变化在父代饮食诱导的代谢重编程中发挥着重要作用[7]。
ATF7介导的应激诱导的表观遗传变化影响细胞衰老。细胞衰老在衰老和疾病发生中发挥着重要作用，是由细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）抑制剂积累引起的。ATF7是一种应激反应性转录因子，能够招募组蛋白H3K9二甲基转移酶和三甲基转移酶。ATF7缺乏小鼠的寿命比野生型小鼠短。随着年龄的增长，ATF7缺乏小鼠的p16Ink4a Cdk抑制剂mRNA水平增加速度更快。ATF7能够结合到p16Ink4a基因启动子区域，并在年龄增长过程中释放。ATF7缺乏小鼠的p16Ink4a基因启动子区域上的组蛋白H3K9二甲基化水平低于野生型小鼠。这些结果表明，ATF7介导的表观遗传变化在细胞衰老中发挥着重要作用[8]。
长非编码RNA CPhar诱导心脏生理性肥大并促进心肌缺血再灌注损伤后的功能恢复。心脏生理性肥大是心脏对生理应激的适应性反应，能够提高心脏功能。研究表明，CPhar是一种由运动诱导的心脏生理性肥大相关的长非编码RNA。CPhar能够与DDX17相互作用，通过隔离C/EBPβ来调控ATF7的表达。这些结果表明，CPhar在心脏生理性肥大中发挥着重要作用，可能成为心脏保护和治疗的潜在靶点[9]。
端粒缩短由TNF-α诱导的TERRA通过ATF7的跨代传递引起。各种应激因素会增加疾病易感性并加速衰老，并且越来越多的证据表明这些效应可以跨代传递。研究表明，TNF-α能够在小鼠睾丸生殖细胞中诱导p38依赖的ATF7磷酸化，导致ATF7从TERRA基因启动子上释放，破坏异染色质，并诱导TERRA的表达。TERRA通过精子传递到后代，导致端粒缩短。这些结果表明，ATF7和TERRA在父代应激诱导的后代端粒缩短中发挥着重要作用[10]。
综上所述，ATF7是一种重要的转录因子，参与多种细胞生物学过程，包括脂肪细胞分化、肿瘤发生、免疫、细胞衰老和心脏生理性肥大等。ATF7通过介导表观遗传变化，影响基因表达和生物学过程。ATF7的研究有助于深入理解ATF7在多种疾病发生和发展中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Liu, Yang, Maekawa, Toshio, Yoshida, Keisuke, Chatton, Bruno, Ishii, Shunsuke. 2019. The Transcription Factor ATF7 Controls Adipocyte Differentiation and Thermogenic Gene Programming. In iScience, 13, 98-112. doi:10.1016/j.isci.2019.02.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30826729/
2. Chen, Meilin, Liu, Yijun, Yang, Yuqin, Li, Xiaoxu, Zhang, Wenling. 2021. Emerging roles of activating transcription factor (ATF) family members in tumourigenesis and immunity: Implications in cancer immunotherapy. In Genes & diseases, 9, 981-999. doi:10.1016/j.gendis.2021.04.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35685455/
3. Liu, Yang, Maekawa, Toshio, Yoshida, Keisuke, Wakana, Shigeharu, Ishii, Shunsuke. 2017. The transcription factor ATF7 mediates in vitro fertilization-induced gene expression changes in mouse liver. In FEBS open bio, 7, 1598-1610. doi:10.1002/2211-5463.12304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28979846/
4. Maekawa, Toshio, Liu, Binbin, Nakai, Daisuke, Masutomi, Kenkichi, Ishii, Shunsuke. . ATF7 mediates TNF-α-induced telomere shortening. In Nucleic acids research, 46, 4487-4504. doi:10.1093/nar/gky155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29490055/
5. Liu, Yang, Maekawa, Toshio, Yoshida, Keisuke, Wakana, Shigeharu, Ishii, Shunsuke. 2016. ATF7 ablation prevents diet-induced obesity and insulin resistance. In Biochemical and biophysical research communications, 478, 696-702. doi:10.1016/j.bbrc.2016.08.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27498002/
6. Fischer, Sabrina, Weber, Lisa Marie, Stielow, Bastian, Neubauer, Andreas, Liefke, Robert. . IRF2BP2 counteracts the ATF7/JDP2 AP-1 heterodimer to prevent inflammatory overactivation in acute myeloid leukemia (AML) cells. In Nucleic acids research, 52, 7590-7609. doi:10.1093/nar/gkae437. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38801077/
7. Yoshida, Keisuke, Maekawa, Toshio, Ly, Nhung Hong, Chatton, Bruno, Ishii, Shunsuke. 2020. ATF7-Dependent Epigenetic Changes Are Required for the Intergenerational Effect of a Paternal Low-Protein Diet. In Molecular cell, 78, 445-458.e6. doi:10.1016/j.molcel.2020.02.028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32197065/
8. Maekawa, Toshio, Liu, Binbin, Liu, Yang, Chatton, Bruno, Ishii, Shunsuke. 2019. Stress-induced and ATF7-dependent epigenetic change influences cellular senescence. In Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 24, 627-635. doi:10.1111/gtc.12713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31294895/
9. Gao, Rongrong, Wang, Lijun, Bei, Yihua, Li, Xinli, Xiao, Junjie. 2021. Long Noncoding RNA Cardiac Physiological Hypertrophy-Associated Regulator Induces Cardiac Physiological Hypertrophy and Promotes Functional Recovery After Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury. In Circulation, 144, 303-317. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34015936/
10. Liu, Binbin, Maekawa, Toshio, Yoshida, Keisuke, Ogura, Atsuo, Ishii, Shunsuke. . Telomere shortening by transgenerational transmission of TNF-α-induced TERRA via ATF7. In Nucleic acids research, 47, 283-298. doi:10.1093/nar/gky1149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30407559/
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