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Rnf20-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
ring finger protein 20
基因别称
4833430L21Rik，mKIAA4116
染色体号
Chr 4 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001163263 | Ensembl: ENSMUST00000167496
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~13
敲除长度
~14.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1925927Mice homozygous for a knock-out allele exhibit complete preimplantation embryonic lethality. Heterozygotes are predisposed to acute and chronic colonic inflammation and development of colorectal cancer.
RNF20（也称为hBRE1）是一种E3泛素连接酶，主要作用于组蛋白H2B，在细胞核中发挥重要作用。它通过介导H2B的泛素化，影响染色质结构和基因表达调控，参与细胞分化、发育、代谢和疾病发生等多种生物学过程。
RNF20与另一个蛋白质RNF40形成复合物，共同催化H2B的泛素化。H2B的泛素化是一种重要的表观遗传修饰，参与调控染色质结构、基因表达和细胞功能。RNF20/RNF40复合物在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。
在心脏发育过程中，RNF20介导了细胞间连接基因的表达，并导致一系列结构、细胞周期、功能和代谢转变。RNF20的缺失会破坏这一基因网络并损害心肌细胞极化。RNF20还促进了染色质可及性，有助于转录因子在细胞间连接和肌动蛋白组织相关基因的启动子上结合，这对于心肌细胞极化和功能整合至关重要[1]。
RNF20/RNF40复合物与p53在染色质上结合，并通过p53介导的H2B泛素化来调节p21和PUMA的转录。缺乏RNF20/RNF40复合物会抑制H2B的泛素化和p21、PUMA成熟mRNA的生成。此外，ubH2B被剪接因子8（PRPF8）识别，PRPF8对于p21和PUMA成熟mRNA的形成至关重要。这项研究表明，RNF20/RNF40复合物通过调节mRNA剪接在p53依赖性基因转录中发挥作用[2]。
RNF20/RNF40复合物是DNA损伤反应（DDR）通路的新成分，负责H2B的单泛素化。H2B单泛素化与基因转录有关，并可能调节染色质在转录区域的去浓缩。RNF20/RNF40复合物通过hPAF1复合物和TFIIS蛋白，选择性增强或抑制控制细胞生长和基因组稳定性的基因表达。此外，H2B单泛素化模块在DNA损伤部位被募集，以诱导局部H2B泛素化，这对于及时招募DNA损伤修复蛋白和随后的DNA损伤修复至关重要。这表明RNF20/RNF40复合物在DDR和染色质组织中发挥着关键作用[3]。
在脂肪组织中，RNF20调节棕色和米色脂肪的顺序产热。在寒冷刺激下，棕色脂肪组织（BAT）中的RNF20迅速下调，导致GABPα蛋白水平升高，从而刺激产热基因的表达。RNF20的特异性抑制增强了BAT的产热活性。此外，在长期寒冷刺激下，米色脂肪组织（iWAT）中的RNF20逐渐上调，促进新的米色脂肪生成。这些发现揭示了RNF20在脂肪组织中调节顺序产热的机制[4]。
RNF20在血管生成中发挥多方面的作用。它介导了RNA聚合酶II在基因上的启动子近端暂停，并协调了VEGFA等关键促血管生成因子的mRNA处理事件，改变了它们的生物利用度和功能。RNF20还通过结合Notch1来促进H2B的单泛素化，从而调节Notch依赖性基因表达。RNF20的缺失导致未控制的尖端细胞谱系特异性，这突出了RNF20在调节VEGF-Notch信号通路和血管生长中的关键作用[5]。
RNF20通过CDK9依赖性LSD1稳定化，促进了表观遗传免疫抑制。RNF20通过K29介导的泛素化稳定LSD1，这依赖于CDK9介导的磷酸化。这种CDK9和RNF20依赖的LSD1稳定化对于组蛋白H3K4的去甲基化、内源性逆转录病毒的抑制和干扰素反应至关重要，从而导致表观遗传免疫抑制。RNF20水平的降低使癌细胞对免疫检查点抑制剂抗PD-1敏感[6]。
CRISPR筛选发现RNF20是Foxp3表达的负调节因子。RNF20的缺失导致Foxp3蛋白水平降低，抑制Treg细胞的抑制功能，导致自体免疫性疾病的发生。Foxp3的稳定性可以通过RNF20的缺失来挽救，这揭示了Treg细胞中相互作用的泛素开关。这些结果表明RNF20在调节Foxp3表达和Treg细胞功能中发挥作用[7]。
RNF20/RNF40复合物调节维生素D受体（VDR）依赖性信号通路，在炎症性肠病（IBD）中发挥作用。IBD患者中，炎症区域H2B单泛素化水平降低。在肠上皮细胞中，RNF20或RNF40的缺失导致自发性结直肠炎症。RNF20/RNF40复合物对于VDR基因和VDR靶基因的转录至关重要。这些发现表明，RNF20/RNF40复合物通过调节VDR依赖性信号通路在IBD中发挥作用[8]。
HIF-1募集了RNF20/40复合物，以介导H2B的泛素化和HIF-1靶基因的转录激活。缺氧诱导的基因表达需要RNF20/40复合物。RNF20/40复合物的敲低导致HIF-1靶基因的转录起始和延伸减少。RNF20/40复合物被HIF-1募集到缺氧反应元件（HRE）上，并通过稳定HIF-1和RNF20/40复合物在HRE上的结合来促进HIF-1的转录活性。缺氧以HIF-1依赖性方式诱导HIF-1靶基因上的H2B在赖氨酸120位点的单泛素化。这些发现揭示了RNF20/40复合物在缺氧诱导基因表达中的作用机制[9]。
RNF20通过干扰TFIIS的染色质募集来抑制TFIIS促进的转录延伸，从而抑制促癌基因的表达。RNF20的缺失导致H2B泛素化水平降低，并增强促癌基因的表达。RNF20通过抑制TFIIS与PAF1复合物的相互作用来抑制转录延伸。TFIIS的缺失消除了RNF20缺失引起的基因上调和EGF细胞反应。这些结果表明RNF20通过抑制TFIIS促进的转录延伸来抑制促癌基因的表达[10]。
综上所述，RNF20是一种重要的E3泛素连接酶，通过介导H2B的泛素化来影响染色质结构和基因表达调控。RNF20在心脏发育、DNA损伤反应、脂肪组织产热、血管生成、免疫抑制和炎症性肠病等多种生物学过程中发挥作用。RNF20的研究有助于深入理解染色质修饰和基因表达的调控机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Lin, Chia-Yeh, Chang, Yao-Ming, Tseng, Hsin-Yi, Yan, Yu-Ting, Kao, Cheng-Fu. 2023. Epigenetic regulator RNF20 underlies temporal hierarchy of gene expression to regulate postnatal cardiomyocyte polarization. In Cell reports, 42, 113416. doi:10.1016/j.celrep.2023.113416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37967007/
2. Wu, Chen, Cui, Yaqi, Liu, Xiuhua, Lu, Lin-Yu, Yu, Xiaochun. . The RNF20/40 complex regulates p53-dependent gene transcription and mRNA splicing. In Journal of molecular cell biology, 12, 113-124. doi:10.1093/jmcb/mjz045. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31152661/
3. Shiloh, Yosef, Shema, Efrat, Moyal, Lilach, Oren, Moshe. 2011. RNF20-RNF40: A ubiquitin-driven link between gene expression and the DNA damage response. In FEBS letters, 585, 2795-802. doi:10.1016/j.febslet.2011.07.034. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827756/
4. Jeon, Yong Geun, Nahmgoong, Hahn, Oh, Jiyoung, Park, Jiyoung, Kim, Jae Bum. 2024. Ubiquitin ligase RNF20 coordinates sequential adipose thermogenesis with brown and beige fat-specific substrates. In Nature communications, 15, 940. doi:10.1038/s41467-024-45270-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38296968/
5. Tetik-Elsherbiny, Nalan, Elsherbiny, Adel, Setya, Aadhyaa, Ola, Roxana, Dobreva, Gergana. 2024. RNF20-mediated transcriptional pausing and VEGFA splicing orchestrate vessel growth. In Nature cardiovascular research, 3, 1199-1216. doi:10.1038/s44161-024-00546-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39322771/
6. Dong, Bo, Wang, Xinzhao, Song, Xiang, Deng, Jiong, Wu, Yadi. 2024. RNF20 contributes to epigenetic immunosuppression through CDK9-dependent LSD1 stabilization. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2307150121. doi:10.1073/pnas.2307150121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38315842/
7. Cortez, Jessica T, Montauti, Elena, Shifrut, Eric, Marson, Alexander, Fang, Deyu. 2020. CRISPR screen in regulatory T cells reveals modulators of Foxp3. In Nature, 582, 416-420. doi:10.1038/s41586-020-2246-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32499641/
8. Kosinsky, Robyn Laura, Zerche, Maria, Kutschat, Ana Patricia, Faubion, William A, Johnsen, Steven A. 2021. RNF20 and RNF40 regulate vitamin D receptor-dependent signaling in inflammatory bowel disease. In Cell death and differentiation, 28, 3161-3175. doi:10.1038/s41418-021-00808-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34088983/
9. Lyu, Yajing, Yang, Yongkang, Talwar, Varen, Wang, Ru, Semenza, Gregg L. 2024. Hypoxia-inducible factor 1 recruits FACT and RNF20/40 to mediate histone ubiquitination and transcriptional activation of target genes. In Cell reports, 43, 113972. doi:10.1016/j.celrep.2024.113972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38517892/
10. Shema, Efrat, Kim, Jaehoon, Roeder, Robert G, Oren, Moshe. . RNF20 inhibits TFIIS-facilitated transcriptional elongation to suppress pro-oncogenic gene expression. In Molecular cell, 42, 477-88. doi:10.1016/j.molcel.2011.03.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21596312/
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