智鼠故事 
C57BL/6JCya-Wwp1em1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Wwp1-KO
产品编号：
S-KO-15881
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Wwp1-KO mice (Strain S-KO-15881) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Wwp1em1/Cya
品系编号
KOCMP-107568-Wwp1-B6J-VB
产品编号
S-KO-15881
基因名
Wwp1
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
AIP5；SDRP1；Tiul1；8030445B08Rik
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1861728 Mice homozygous for a knock-out allele exhibit increased osteoblast differentiation of bone marrow-derived stromal cells.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Wwp1位于小鼠的4号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Wwp1基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Wwp1-KO小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的全基因组敲除小鼠。Wwp1基因位于小鼠4号染色体上，由25个外显子组成，其中ATG起始密码子位于3号外显子，TAG终止密码子位于25号外显子。敲除区域位于5号外显子，包含125个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Wwp1基因功能的丧失。Wwp1-KO小鼠模型的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。携带敲除等位基因的小鼠表现出骨髓来源的成骨细胞分化的增加。
基因研究概述
WWP1，也称为WW域包含的泛素E3连接酶1，是一种重要的E3泛素连接酶。E3泛素连接酶是泛素化途径中的关键酶，负责将泛素分子连接到目标蛋白上，从而调控其降解、定位和功能。WWP1包含一个N端的C2结构域、四个串联的WW结构域和一个C端的催化HECT结构域。WWP1能够识别并结合多种底物蛋白，包括含有PY基序的蛋白和非PY基序的蛋白，例如Smad2、KLF5、p63、ErbB4/HER4、RUNX2、JunB、RNF11、SPG20、Gag、TβR1、Smad4、KLF2和EPS15等。WWP1在多种细胞生物学过程中发挥作用，包括蛋白转运和降解、信号转导、转录和病毒出芽等。
在心血管疾病中，WWP1发挥着重要的调控作用。研究发现，WWP1在心肌梗死后的心肌炎症和缺血性损伤中发挥着重要作用。在心肌梗死早期阶段，梗死边缘区的心肌细胞中WWP1的表达上调。过表达WWP1能够增强心肌细胞凋亡，增加梗死面积并恶化心脏功能。相反，抑制WWP1能够减轻心肌梗死诱导的心肌缺血性损伤。机制研究发现，WWP1通过靶向KLF15进行K48连接的多聚泛素化并降解，触发心肌细胞过度炎症反应。WWP1介导的KLF15降解导致p65乙酰化上调，并激活缺血心肌和缺氧处理的心肌细胞中的MAPK炎症信号通路。因此，靶向抑制WWP1可以保护心脏免受心肌梗死后功能障碍和重塑的影响[1]。
WWP1还在压力超负荷诱导的心脏重塑和心力衰竭中发挥作用。研究发现，WWP1在心力衰竭患者的心脏中表达上调。WWP1缺失小鼠可以保护心脏免受压力超负荷诱导的心脏肥厚。WWP1与DVL2（Disheveled segment polarity蛋白2）直接相互作用，并通过K27连接的多聚泛素化稳定DVL2。WWP1在压力超负荷诱导的心脏肥厚中的作用是通过DVL2/CaMKII/HDAC4/MEF2C信号通路介导的。靶向抑制WWP1几乎消除了压力超负荷诱导的心脏功能障碍，表明WWP1是治疗心脏肥厚和心力衰竭的潜在靶点[2]。
WWP1还在肿瘤发生和发展中发挥重要作用。研究发现，WWP1在多种肿瘤中表达上调，包括乳腺癌、前列腺癌和口腔癌。WWP1通过负调控PTEN肿瘤抑制因子和TGF-β肿瘤抑制途径，促进肿瘤的发生和发展。在乳腺癌中，WWP1基因扩增和表达上调，其抑制能够抑制细胞生长和促进细胞凋亡。在前列腺癌中，WWP1基因扩增和表达上调，通过FAM84B/CDKN1B/MYC/WWP1轴促进肿瘤的进展。在口腔癌中，WWP1基因扩增和表达上调，其抑制能够抑制细胞生长和促进细胞凋亡[3,4,5,6]。
WWP1在多种疾病中发挥着重要的调控作用，包括心血管疾病和肿瘤。WWP1通过调控蛋白降解、信号转导和转录等过程，影响细胞生物学过程和疾病的发生发展。靶向抑制WWP1可能为心血管疾病和肿瘤的治疗提供新的策略和靶点。
参考文献：
1. Lu, Xia, Yang, Boshen, Qi, Ruiqiang, Wang, Yan, Song, Juan. 2023. Targeting WWP1 ameliorates cardiac ischemic injury by suppressing KLF15-ubiquitination mediated myocardial inflammation. In Theranostics, 13, 417-437. doi:10.7150/thno.77694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36593958/
2. Zhao, Dingsheng, Zhong, Guohui, Li, Jianwei, Li, Yingxian, Ling, Shukuan. 2021. Targeting E3 Ubiquitin Ligase WWP1 Prevents Cardiac Hypertrophy Through Destabilizing DVL2 via Inhibition of K27-Linked Ubiquitination. In Circulation, 144, 694-711. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34139860/
3. Lee, Yu-Ru, Yehia, Lamis, Kishikawa, Takahiro, Eng, Charis, Pandolfi, Pier Paolo. . WWP1 Gain-of-Function Inactivation of PTEN in Cancer Predisposition. In The New England journal of medicine, 382, 2103-2116. doi:10.1056/NEJMoa1914919. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32459922/
4. Snyder, Laura B, Lai, Yimu, Doviak, Heather, Matesic, Lydia E, Spinale, Francis G. 2021. Ubiquitin ligase Wwp1 gene deletion attenuates diastolic dysfunction in pressure-overload hypertrophy. In American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, 321, H976-H984. doi:10.1152/ajpheart.00032.2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34559578/
5. Chen, Ceshi, Zhou, Zhongmei, Ross, Jeffrey S, Zhou, Wei, Dong, Jin-Tang. . The amplified WWP1 gene is a potential molecular target in breast cancer. In International journal of cancer, 121, 80-87. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17330240/
6. Jin, Wei, Xu, Zhenqun, Song, Yan, Chen, Fangjie. 2024. Extrachromosomal circular DNA promotes prostate cancer progression through the FAM84B/CDKN1B/MYC/WWP1 axis. In Cellular & molecular biology letters, 29, 103. doi:10.1186/s11658-024-00616-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38997648/
