Pbrm1-KO 基因敲除小鼠

下单100%中奖,最高可得千元京东卡
复苏/繁育服务
产品名称

Pbrm1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-15878

品系全称

C57BL/6JCya-Pbrm1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-66923-Pbrm1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Pbrm1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-15878) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
polybromo 1
基因别称
2610016F04Rik,BAF180,Pb1
染色体号
Chr 14 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001081251 | Ensembl: ENSMUST00000112098
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~0.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1923998Homozygous null mice display embryonic lethality with hypoplastic cardiac ventricular chambers and malformation of the placenta.
PBRM1,也称为polybromo-1,编码PBAF SWI/SNF染色质重塑复合体的一个辅助亚基。PBRM1的失活是肾脏癌中频繁发生的事件,特别是在透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中。PBRM1在维持染色质结构的稳定性中起着关键作用,它通过调节染色质重塑和基因表达来影响细胞的生长和分化。

在VHL缺陷型肾肿瘤中,PBRM1的缺失导致异常的PBAF复合体形成,这些复合体定位于新的基因组位点,激活了促进肿瘤发生的NF-κB信号通路[1]。这些PBRM1缺陷的PBAF复合体保留了SMARCA4和ARID2之间的关联,但BRD7与复合体的结合变得松散。PBAF复合体从启动子近端区域重新分布到远端增强子,这些增强子包含NF-κB基序,从而增强了PBRM1缺陷模型和临床样本中的NF-κB活性。SMARCA4的ATP酶功能维持着染色质上RELAs的占据,这些RELAs是PBRM1缺失后新获得的,激活了下游靶基因的表达。蛋白酶体抑制剂硼替佐米消除了RELAs的占据,抑制了NF-κB的激活,并延缓了PBRM1缺陷型肿瘤的生长[1]。

PBRM1的缺失在多种癌症中都有报道,包括胰腺导管腺癌(PDAC)。在PDAC中,全外显子测序揭示了PBRM1基因的体细胞突变[2]。这些发现表明,PBRM1的失活可能与PDAC的发生和发展有关。

在胚胎植入过程中,PBRM1也起着重要作用。在小鼠子宫中,PBRM1介导的染色质重塑对于胚胎植入是必需的[3]。Pbrm1的缺失导致子宫基质细胞中孕酮途径的破坏和子宫容受性的降低,进而影响胚胎植入过程。

PBRM1的缺失与ccRCC的起源和致死性机制有关。ccRCC的分子特征,包括染色体3p的丢失和PBRM1的突变,为肿瘤的发生和发展提供了机制框架[4]。PBRM1的缺失可能通过影响染色质重塑和基因表达来促进肿瘤的发生和发展。

PBRM1的缺失还与ccRCC对免疫检查点治疗的反应有关。PBRM1的失活与ccRCC患者对PD-1抑制剂治疗的临床获益相关[5]。PBRM1的缺失可能导致肿瘤细胞表达谱的全球性改变,从而影响对免疫检查点治疗的反应。

在ccRCC中,PBRM1的突变与高血管生成和AMPK/脂肪酸氧化基因表达相关[6]。这些发现表明,PBRM1的突变可能影响ccRCC的血管生成和代谢过程,从而影响患者的临床预后。

靶向BAF/PBAF染色质重塑复合体的亚基是治疗癌症的一种潜在方法。基于结构的设计方法已经开发出针对BAF ATP酶亚基SMARCA2和SMARCA4的PROTAC降解剂[7]。这些发现为开发新的癌症治疗方法提供了新的思路。

PBRM1的失活与肿瘤细胞对T细胞介导的杀伤的抵抗力有关。PBRM1的失活增加了肿瘤细胞对干扰素-γ的敏感性,从而增强了T细胞的招募和杀伤作用[8]。这些发现表明,PBRM1的失活可能影响肿瘤细胞对免疫治疗的反应。

PBRM1的失活还与DNA修复抑制剂在癌症中的合成致死性有关。PBRM1缺陷的细胞对PARP和ATR抑制剂敏感,这些抑制剂可能通过影响R-loop的加工和cGAS/STING先天免疫信号通路来发挥作用[9]。

综上所述,PBRM1是一种重要的染色质重塑因子,参与调节染色质结构和基因表达。PBRM1的失活与多种癌症的发生和发展有关,包括ccRCC和PDAC。PBRM1的失活还影响肿瘤细胞对免疫治疗的反应和DNA修复抑制剂的治疗效果。进一步研究PBRM1的生物学功能和其在癌症中的作用机制,有助于开发新的癌症治疗方法。

参考文献:
1. Yao, Xiaosai, Hong, Jing Han, Nargund, Amrita M, Tan, Patrick, Teh, Bin Tean. 2023. PBRM1-deficient PBAF complexes target aberrant genomic loci to activate the NF-κB pathway in clear cell renal cell carcinoma. In Nature cell biology, 25, 765-777. doi:10.1038/s41556-023-01122-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37095322/
2. . . Integrated Genomic Characterization of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. In Cancer cell, 32, 185-203.e13. doi:10.1016/j.ccell.2017.07.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28810144/
3. Xin, Qiliang, Feng, Iris, Yu, Guoyun, Dean, Jurrien. 2024. Stromal Pbrm1 mediates chromatin remodeling necessary for embryo implantation in the mouse uterus. In The Journal of clinical investigation, 134, . doi:10.1172/JCI174194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38426493/
4. Jonasch, Eric, Walker, Cheryl Lyn, Rathmell, W Kimryn. 2020. Clear cell renal cell carcinoma ontogeny and mechanisms of lethality. In Nature reviews. Nephrology, 17, 245-261. doi:10.1038/s41581-020-00359-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33144689/
5. Miao, Diana, Margolis, Claire A, Gao, Wenhua, Choueiri, Toni K, Van Allen, Eliezer M. 2018. Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. In Science (New York, N.Y.), 359, 801-806. doi:10.1126/science.aan5951. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29301960/
6. Motzer, Robert J, Banchereau, Romain, Hamidi, Habib, Huseni, Mahrukh A, Rini, Brian. 2020. Molecular Subsets in Renal Cancer Determine Outcome to Checkpoint and Angiogenesis Blockade. In Cancer cell, 38, 803-817.e4. doi:10.1016/j.ccell.2020.10.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33157048/
7. Farnaby, William, Koegl, Manfred, Roy, Michael J, McConnell, Darryl B, Ciulli, Alessio. 2019. BAF complex vulnerabilities in cancer demonstrated via structure-based PROTAC design. In Nature chemical biology, 15, 672-680. doi:10.1038/s41589-019-0294-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31178587/
8. Pan, Deng, Kobayashi, Aya, Jiang, Peng, Liu, X Shirley, Wucherpfennig, Kai W. 2018. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing. In Science (New York, N.Y.), 359, 770-775. doi:10.1126/science.aao1710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29301958/
9. Cotta, Brittney H, Choueiri, Toni K, Cieslik, Marcin, Ari Hakimi, A, Salami, Simpa S. 2023. Current Landscape of Genomic Biomarkers in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. In European urology, 84, 166-175. doi:10.1016/j.eururo.2023.04.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37085424/