Cyp4a14-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Cyp4a14-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-15856

品系全称

C57BL/6JCya-Cyp4a14em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-13119-Cyp4a14-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Cyp4a14-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-15856) were purchased from Cyagen.
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基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
cytochrome P450, family 4, subfamily a, polypeptide 14
基因别称
-
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_007822 | Ensembl: ENSMUST00000030487
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~0.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1096550Male mice homozygous for disruption of this gene display high blood pressure. Blood pressure is elevated in females as well to levels comparable to normotensive males.
Cyp4a14,也称为Cytosol P450 4A14,是细胞色素P450超家族的一个成员,这个家族的酶在哺乳动物中负责许多代谢过程,包括脂肪酸代谢、解毒作用以及一些激素的生物转化。Cyp4a14基因编码的蛋白在肝脏中高度表达,参与ω-羟基化反应,这是一种将羟基引入脂肪酸分子ω碳原子上的化学反应,影响脂肪酸的代谢和信号传导。

在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的研究中,Cyp4a14被发现与疾病的进展密切相关。研究发现,在NAFLD患者和多种NAFLD小鼠模型中,肝脏中Cyp4a的表达水平升高。在C57BL/6小鼠肝脏中过度表达Cyp4a14导致了脂肪肝表型,表现为肝细胞中脂肪酸转运蛋白(FAT/CD36)的表达显著增加。相反,Cyp4a14基因敲除小鼠在喂食高脂肪饮食或蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)饮食后,肝脏脂肪积累减少,肝细胞中FAT/CD36的表达降低,同时肝脏炎症和纤维化也得到了明显改善[2]。

Cyp4a14的表达和诱导性在肝脏中受到多种因素的调节。例如,Cyp4a14基因在受到过氧化物酶体增殖剂如甲基氯芬那酸处理后,在肝脏中高度诱导表达,且没有性别差异[1]。此外,研究发现Cyp4a14在肝脏中的表达与脂质代谢调节因子PPARα相关。PPARα是一种核受体,在肝脏中调节脂肪酸的β-氧化。肝细胞特异性PPARα缺失会导致脂肪酸分解代谢受损,从而在禁食期间和两种NAFLD模型中导致肝内脂质积累[3]。Cyp4a14基因敲除小鼠在禁食期间显示出PPARα依赖性肝细胞活性降低,循环游离脂肪酸水平降低,以及与PPARα(-/-)小鼠相比,Pparα(hep-/-)小鼠在年老时体重增加较少[3]。

除了在肝脏中的作用外,Cyp4a14还在肾脏功能中发挥作用。Cyp4a14基因敲除小鼠表现出血压升高、肾脏血管对血管紧张素II或去甲肾上腺素的反应性增加,以及对非G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂KCl的反应性降低。这些变化伴随着20-羟基二十碳四烯酸(20-HETE)合成的增加,肾脏中一氧化氮(NO)的产生减少,脂质过氧化物的增加,以及血管NADPH氧化酶活性的增加[4]。这些发现表明,Cyp4a14基因的缺失导致了一种高血压表型,其机制涉及20-HETE合成的增加和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的解偶联,导致氧化应激增加、血管收缩增强以及血管舒张减弱,以及Cyp4a14基因敲除小鼠对急性钠负荷的排泄能力下降[4]。

Cyp4a14还在骨骼肌再生中发挥作用。Cyp4a14基因敲除小鼠在肌肉损伤后显示出再生肌纤维的横截面积显著减小,纤维化区域的比例显著增加。Cyp4a14基因敲除小鼠中,增殖相关蛋白Ki-67的阳性细胞比例和Myod1、Myog等分化相关基因的mRNA水平显著低于野生型小鼠。此外,在损伤后3天,Cyp4a14基因敲除小鼠中炎症细胞标记基因CD45和CD11b的mRNA表达以及Mac-2阳性巨噬细胞的数量显著低于野生型小鼠。这表明Cyp4a14在骨骼肌再生中起着重要作用[5]。

综上所述,Cyp4a14是一种重要的细胞色素P450酶,在多种生物学过程中发挥作用,包括脂肪酸代谢、解毒作用、肝脏疾病的发生发展以及肾脏和骨骼肌的功能。Cyp4a14的异常表达与NAFLD、高血压和骨骼肌再生障碍等疾病的发生发展密切相关。因此,Cyp4a14可能成为治疗这些疾病的新靶点,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1,2,3,4,5]。

参考文献:
1. Heng, Y M, Kuo, C S, Jones, P S, Gray, T J, Bell, D R. . A novel murine P-450 gene, Cyp4a14, is part of a cluster of Cyp4a and Cyp4b, but not of CYP4F, genes in mouse and humans. In The Biochemical journal, 325 ( Pt 3), 741-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9271096/
2. Zhang, Xiaoyan, Li, Sha, Zhou, Yunfeng, Gustafsson, Jan-Åke, Guan, Youfei. 2017. Ablation of cytochrome P450 omega-hydroxylase 4A14 gene attenuates hepatic steatosis and fibrosis. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114, 3181-3185. doi:10.1073/pnas.1700172114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28270609/
3. Montagner, Alexandra, Polizzi, Arnaud, Fouché, Edwin, Wahli, Walter, Guillou, Hervé. 2016. Liver PPARα is crucial for whole-body fatty acid homeostasis and is protective against NAFLD. In Gut, 65, 1202-14. doi:10.1136/gutjnl-2015-310798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26838599/
4. Fidelis, Paul, Wilson, Leticia, Thomas, Kayama, Villalobos, Mayra, Oyekan, Adebayo O. 2010. Renal function and vasomotor activity in mice lacking the Cyp4a14 gene. In Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.), 235, 1365-74. doi:10.1258/ebm.2010.009233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20943934/
5. Zhang, Cong-Cong, Han, Ying-Chun, Cheng, Nai-Xuan, DU, Jie. . [Effect of arachidonic acid cytochrome P450ω hydroxylase Cyp4a14 gene knockout on skeletal muscle regeneration after injury]. In Sheng li xue bao : [Acta physiologica Sinica], 73, 577-583. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34405214/