Carm1-KO 基因敲除小鼠

CARM1，全称Coactivator-associated arginine methyltransferase 1，是一种蛋白质精氨酸甲基转移酶。它在真核生物中催化蛋白质精氨酸残基的甲基化，这种甲基化是一种重要的表观遗传修饰，参与调控蛋白质的功能和基因表达。CARM1主要在细胞核中发挥作用，通过与转录因子、染色质重塑因子和其他蛋白质相互作用，影响基因的转录和染色质的结构。

CARM1的功能和作用机制在多个生物学过程中都有体现。首先，CARM1通过与NuRD染色质重塑复合物中的GATAD2A/2B亚基直接相互作用，扩大了NuRD的活性，使其包括蛋白质精氨酸甲基化。CARM1和NuRD共同结合并激活大量与细胞周期控制相关的基因，促进从G1到S期的转变。这一基因激活过程需要CARM1在GATAD2A/2B上超甲基化一组精氨酸，这对于NuRD复合物的招募至关重要。临床研究表明，CARM1和NuRD在乳腺癌中高表达，而敲低CARM1和NuRD可以抑制癌细胞生长和肿瘤发生。使用CARM1特异性抑制剂靶向CARM1介导的GATAD2A/2B甲基化可以抑制乳腺癌细胞的生长和肿瘤发生。这些发现揭示了一个需要CARM1在关键染色质重塑因子上建立的精氨酸甲基化来激活基因的程序，并且靶向这种甲基化可能代表了临床上的一个有希望的疗法[1]。

其次，CARM1通过调节葡萄糖代谢来影响成骨细胞和破骨细胞的分化。CARM1重新编程成骨细胞和破骨细胞从氧化磷酸化到有氧糖酵解，从而促进成骨细胞分化并抑制破骨细胞分化。在骨质疏松症模型小鼠中，CARM1显著减少了骨丢失。CARM1通过甲基化PPP1CA的R23，影响AKT-T450和AMPK-T172的去磷酸化，增加磷酸果糖激酶-1和果糖-2,6-二磷酸酶3的活性，导致糖酵解通量上调。同时，作为转录共激活因子，CARM1调节丙酮酸脱氢酶激酶3的表达，导致丙酮酸脱氢酶活性的抑制和三羧酸循环通量的降低。这些发现首次揭示了CARM1通过代谢调节影响成骨细胞和破骨细胞分化的机制，这可能代表了骨质疏松症的一种新的可行的治疗策略[2]。

此外，CARM1在自噬的转录调控中发挥重要作用。营养缺乏会导致AMP激活蛋白激酶（AMPK）依赖性FOXO3a在核中的磷酸化，从而转录抑制SKP2。这种抑制导致CARM1蛋白水平升高，随后增加组蛋白H3 Arg17二甲基化。全基因组分析表明，CARM1通过转录因子EB（TFEB）对自噬相关和溶酶体基因发挥转录共激活因子功能。这些发现表明，CARM1依赖的组蛋白精氨酸甲基化是自噬中的一个关键的核事件，并确定了一个新的信号轴AMPK-SKP2-CARM1，在营养缺乏后自噬诱导的调控中发挥作用[3]。

CARM1在乳腺癌的发生和进展中也扮演着重要角色。CARM1促进乳腺癌细胞的增殖、上皮-间质转化和干性。CARM1在多种癌症中上调，其表达与乳腺癌进展相关。全基因组分析表明，CARM1被低氧诱导因子-1亚基α（HIF1A）招募，并占据CDK4、Cyclin D1、β-Catenin、HIF1A、MALAT1和SIX1的启动子，这些基因在细胞周期、HIF-1信号通路、Wnt信号通路和VEGF信号通路中发挥关键作用，从而调节TNBC细胞的增殖和侵袭。CARM1与HIF1A直接相互作用。研究发现，CARM1抑制剂ellagic acid可以抑制TNBC的增殖和侵袭，直接抑制CDK4的表达。这些研究确定了CARM1在TNBC致癌中的分子基础及其有效的天然抑制剂，这为癌症治疗提供了新的思路和药物[4]。

CARM1还在心肌细胞成熟中发挥关键作用。CARM1缺失导致心肌细胞大小和肌节厚度减少，T管严重丢失和紊乱，以及电生理成熟受损。全基因组转录组分析表明，CARM1直接激活与心肌细胞细胞架构和电生理成熟相关的基因。此外，研究揭示了人类心脏疾病相关单核苷酸多态性在人类基因组与H3R17me2a染色质免疫沉淀测序峰同源的区域中的显著富集。这项研究建立了一个CARM1在调节心肌细胞成熟中的关键和多方面的作用，并表明CARM1依赖的心肌细胞成熟基因表达失调可能有助于人类心脏疾病的发生[5]。

总之，CARM1是一种重要的蛋白质精氨酸甲基转移酶，参与调控蛋白质的功能和基因表达，影响细胞周期、代谢、自噬和细胞分化等生物学过程。CARM1在多种疾病中发挥重要作用，包括乳腺癌、骨质疏松症和心脏疾病。此外，CARM1还具有独立的染色质调控功能，影响基因表达和干细胞的多能性维持。CARM1的研究有助于深入理解蛋白质精氨酸甲基化的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。