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Ube3a-KO 基因敲除小鼠

Ube3a-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Ube3a-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-15802

品系全称

C57BL/6JCya-Ube3aem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-22215-Ube3a-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Ube3a-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-15802) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
ubiquitin protein ligase E3A
基因别称
4732496B02，5830462N02Rik，A130086L21Rik，Hpve6a
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011668 | Ensembl: ENSMUST00000200758
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~0.3 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:105098Mice with maternally inherited targeted null mutations exhibit reduced brain weight, impaired motor function, inducible seizures, learning deficits, abnormal hippocampal electroencephalographic recordings, and severely impaired long-term potentiation. A gain-of-function mutation affects different behaviors depending on allele parent-of-origin.
更多信息
Ube3a，也称为E6-AP或UBE3A，是一种重要的E3泛素连接酶，参与泛素化过程，这是一种重要的蛋白质降解途径，对细胞内蛋白质的稳定性和功能起着关键作用。Ube3a在神经元中具有母系单等位基因表达的特性，即仅在母系遗传的等位基因上表达。Ube3a基因的遗传缺陷会导致严重的神经发育障碍，包括安格曼综合症（AS）和15q11.2-q13.3重复综合征（Dup15q）。

安格曼综合症是一种罕见的神经发育障碍，主要表现为严重的智力障碍、运动障碍和癫痫发作。安格曼综合症的发生与母系UBE3A基因的缺失、突变或功能异常有关。安格曼综合症患者的神经元中缺乏UBE3A蛋白，导致神经元功能障碍和异常的神经突触传递。此外，安格曼综合症患者还表现出独特的特征，如过度快乐、睡眠障碍和言语障碍。

15q11.2-q13.3重复综合征是一种严重的神经发育障碍，与UBE3A基因的重复或过度表达有关。15q11.2-q13.3重复综合征的患者通常表现出智力障碍、运动障碍和自闭症谱系障碍等特征。这种疾病的发生与UBE3A基因的过度表达有关，导致神经元中UBE3A蛋白水平的异常增加。此外，15q11.2-q13.3重复综合征的患者还可能出现癫痫发作和行为异常。

为了研究Ube3a基因的功能和作用机制，研究人员构建了Ube3a基因过表达的小鼠模型，即Ube3aOE小鼠。这些小鼠通过细菌人工染色体技术引入了额外的Ube3a基因拷贝，模拟了Dup15q综合征中UBE3A基因的过度表达。研究发现，与野生型小鼠相比，Ube3aOE小鼠在分子和行为指标上与野生型小鼠没有显著差异。然而，Ube3aOE小鼠在癫痫发作时表现出更高的死亡率，类似于癫痫患者的突发性死亡。这些结果表明，UBE3A基因的过度表达与Dup15q综合征的表型并不直接相关，而是需要与其他15q11.2-q13.1基因的协同作用才能导致Dup15q综合征的完整表型[1]。

此外，研究人员还发现UBE3A基因的功能具有时空特异性。UBE3A基因的表达和功能在不同脑区、神经元亚型和不同的发育阶段中存在差异。这种时空特异性可能与UBE3A基因在神经元发育和功能调节中的重要作用有关[2]。

针对安格曼综合症的治疗，基因治疗是一种有潜力的方法。研究人员发现，使用重组腺相关病毒（rAAV）表达小鼠Ube3a基因可以改善安格曼综合症小鼠模型中的行为和电生理缺陷。进一步研究发现，使用分泌型人类UBE3A基因可以更有效地改善安格曼综合症大鼠模型中的行为和电生理缺陷。这些研究结果表明，基因治疗有望成为安格曼综合症的治疗方法[3]。

此外，研究发现UBE3A基因的进化起源可以追溯到真菌和动物的共同祖先。UBE3A基因在进化过程中经历了多次染色体重排和基因印记的形成，从而形成了母系单等位基因表达的特性。这些进化研究为理解安格曼综合症的发病机制提供了新的视角[4]。

针对安格曼综合症的治疗，使用反义寡核苷酸（ASO）可以激活父系UBE3A基因的表达。研究人员发现，在安格曼综合症小鼠模型中，通过单次脑室内注射ASO可以显著恢复UBE3A基因的表达，并改善安格曼综合症小鼠的行为和电生理缺陷。这些结果表明，ASO介导的UBE3A基因激活有望成为安格曼综合症的治疗方法[5]。

安格曼综合症患者常常伴随癫痫发作。研究发现，安格曼综合症患者的癫痫发作与GABAergic信号通路的异常有关。临床治疗中，使用针对GABAergic信号通路的抗癫痫药物，如丙戊酸、苯巴比妥和氯硝西泮等，可以控制癫痫发作。此外，基因治疗、父系UBE3A基因激活和下游治疗等方法也在研究中，有望为安格曼综合症的治疗提供新的策略[6]。

在中国汉族人群中，对UBE3A基因的突变筛查发现，UBE3A基因的突变与自闭症谱系障碍（ASD）的发生没有显著关联。这表明UBE3A基因可能不是中国汉族人群自闭症的主要致病基因[7]。

使用Cas9基因治疗技术可以激活父系UBE3A基因的表达。研究发现，通过靶向Snord115基因，Cas9可以抑制UBE3A-ATS长非编码RNA的表达，从而激活父系UBE3A基因。在安格曼综合症小鼠模型中，使用Cas9基因治疗可以显著改善小鼠的解剖和行为的表型。这些结果表明，Cas9基因治疗有望成为安格曼综合症的治疗方法[8]。

综上所述，UBE3A基因在神经发育和功能调节中起着重要作用。UBE3A基因的遗传缺陷和异常表达会导致严重的神经发育障碍，如安格曼综合症和15q11.2-q13.3重复综合征。基因治疗、ASO介导的UBE3A基因激活和Cas9基因治疗等方法为安格曼综合症的治疗提供了新的策略。进一步研究UBE3A基因的功能和作用机制，以及开发有效的治疗方法，对于改善安格曼综合症患者的预后和生活质量具有重要意义。

参考文献：
1. Punt, A Mattijs, Judson, Matthew C, Sidorov, Michael S, Elgersma, Ype, Philpot, Benjamin D. 2022. Molecular and behavioral consequences of Ube3a gene overdosage in mice. In JCI insight, 7, . doi:10.1172/jci.insight.158953. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36134658/
2. Biagioni, Martina, Baronchelli, Federica, Fossati, Matteo. 2024. Multiscale spatio-temporal dynamics of UBE3A gene in brain physiology and neurodevelopmental disorders. In Neurobiology of disease, 201, 106669. doi:10.1016/j.nbd.2024.106669. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39293689/
3. Nenninger, Austin W, Willman, Matthew, Willman, Jonathan, Gulick, Danielle, Nash, Kevin R. 2022. Improving Gene Therapy for Angelman Syndrome with Secreted Human UBE3A. In Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 19, 1329-1339. doi:10.1007/s13311-022-01239-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35534672/
4. Sato, Masaaki. 2017. Early Origin and Evolution of the Angelman Syndrome Ubiquitin Ligase Gene Ube3a. In Frontiers in cellular neuroscience, 11, 62. doi:10.3389/fncel.2017.00062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28326016/
5. Milazzo, Claudia, Mientjes, Edwin J, Wallaard, Ilse, Hoener, Marius C, Elgersma, Ype. 2021. Antisense oligonucleotide treatment rescues UBE3A expression and multiple phenotypes of an Angelman syndrome mouse model. In JCI insight, 6, . doi:10.1172/jci.insight.145991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34369389/
6. Samanta, Debopam. 2020. Epilepsy in Angelman syndrome: A scoping review. In Brain & development, 43, 32-44. doi:10.1016/j.braindev.2020.08.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32893075/
7. Zhao, Xue, Zhang, Ran, Yu, Shunying. 2020. Mutation screening of the UBE3A gene in Chinese Han population with autism. In BMC psychiatry, 20, 589. doi:10.1186/s12888-020-03000-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33308194/
8. Wolter, Justin M, Mao, Hanqian, Fragola, Giulia, Stein, Jason L, Zylka, Mark J. 2020. Cas9 gene therapy for Angelman syndrome traps Ube3a-ATS long non-coding RNA. In Nature, 587, 281-284. doi:10.1038/s41586-020-2835-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33087932/

资料下载

S-KO-15802_6J_22215_Ube3a_Exon 5_strategy.pdf
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