Prss1-KO 基因敲除小鼠

PRSS1，也称为阳离子胰蛋白酶原，是一种编码人类阳离子胰蛋白酶原的基因。阳离子胰蛋白酶原是一种丝氨酸蛋白酶，它在胰腺中合成，并在消化过程中激活以分解蛋白质。PRSS1基因突变与常染色体显性遗传性胰腺炎有关，并且与散发性非酒精性慢性胰腺炎的发生有关[5]。

PRSS1基因的变异可以导致胰蛋白酶原的异常激活和降解，从而导致胰腺炎症和损伤。高外显率的PRSS1变异通过刺激胰蛋白酶原的自我激活和/或抑制胰蛋白酶原的降解来增加胰腺内胰蛋白酶活性。相反，一些PRSS1变异可以导致胰蛋白酶原的错误折叠，从而导致细胞内保留和降解以及随后的内质网应激。然而，并非所有PRSS1变异都具有致病性，而且罕见变异的临床相关性往往难以确定[5]。

在一项研究中，研究人员对1061名中国慢性胰腺炎患者和1196名对照者进行了PRSS1、SPINK1、CTRC和CFTR基因的靶向下一代测序。他们发现，在50.42%的慢性胰腺炎患者中存在涉及SPINK1、PRSS1、CTRC和/或CFTR基因的罕见致病性基因型，而在仅5.94%的对照者中存在这些基因型。突变阳性的患者与突变阴性的慢性胰腺炎患者相比，在疾病发作和诊断胰腺结石、糖尿病和脂肪泻的年龄上显著提前。在所有亚组中，致病性基因型在慢性胰腺炎患者中的比例分别为57.1%、39.8%和32.1%，并且影响了疾病发作的年龄和临床结果[3]。

另一项研究表明，胰蛋白酶原（PRSS1，PRSS2）拷贝数增加和调节变异都被认为通过基因剂量效应（即通过增加野生型蛋白的表达）来增加胰腺炎的风险。然而，迄今为止，它们对胰腺炎风险的影响尚未得到充分评估，而潜在的致病机制在鼠模型中仍有待明确研究。研究人员从PubMed和/或ClinVar收集了罕见胰蛋白酶原重复和三倍体拷贝数变异（CNVs）以及常见rs10273639C变异的遗传研究。他们还从PubMed中确定了分析转基因表达野生型人PRSS1或PRSS2基因对胰腺炎发展影响的老鼠研究。他们计算了遗传风险基因型的遗传效应，即优势比，并在适当的情况下进行了计算。他们还通过参考其相关的疾病亚型来评估了罕见胰蛋白酶原重复和三倍体CNVs的遗传效应。研究人员表明，在罕见重复和三倍体CNVs的背景下，胰蛋白酶原基因剂量与胰腺炎风险之间存在正相关，在杂合子和纯合子rs10273639C标记基因型的背景下，胰蛋白酶原表达水平与疾病风险之间存在正相关。他们回顾性地确定了三篇老鼠转基因研究，这些研究在胰腺炎中胰蛋白酶原基因剂量效应的致病机制方面提供了信息。胰蛋白酶原基因剂量与遗传和转基因研究中的胰腺炎风险相关，突出了野生型胰蛋白酶原表达失调在胰腺炎发病机制中的基本作用。特别是在胰腺中下调胰蛋白酶原表达可能作为胰腺炎的潜在治疗和/或预防策略[1]。

在一项研究中，研究人员对105名患有慢性胰腺炎的患者进行了研究，他们的疾病发作年龄小于40岁（平均发病年龄为26.9岁）。对照组由76名没有胰腺炎临床体征的人组成。患者的慢性胰腺炎诊断是基于临床表现和实验室和仪器调查结果。使用下一代测序（NGS）技术对患者进行了基因检查，包括PRSS1、SPINK1、CTRC、CFTR和CPA1基因所有外显子和外显子-内含子边界的目标测序。还进行了rs61734659位点的PRSS2基因基因分型。在61%的患者中发现了慢性胰腺炎发展的遗传风险因素。在以下基因中发现了与慢性胰腺炎发展风险相关的致病性和可能致病的变异：CTRC（37.1%的患者），CFTR（18.1%），SPINK1（8.6%），PRSS1（8.6%），CPA1（6.7%）。俄罗斯患者中常见的基因变异包括：CTRC基因 - c.180C>T（rs497078），c.760C>T（rs121909293），c.738_761del24（rs746224507）；所有风险等位基因的累积优势比（OR）为1.848（95% CI：1.054-3.243）；CFTR基因 - c.3485G>T（rs1800120），c.1521_1523delCTT（p.Phe508del，rs113993960）和c.650A>G（rs121909046）；OR=2.432（95% CI：1.066-5.553）。在SPINK1、PRSS1和CPA1基因中，仅在患有慢性胰腺炎的患者组中发现了致病性变异。SPINK1基因的常见变异包括c.101A>G（p.Asn34Ser，rs17107315）和c.194+2T>C（rs148954387）；PRSS1基因 - c.86A>T（p.Asn29Ile，rs111033566）；CPA1基因 - c.586-30C>T（rs782335525）和c.696+23_696+24delGG。根据隐性模型（TT vs. CT+CC），CTRC基因中c.180TT基因型（rs497078）的慢性胰腺炎发展的OR为7.05（95% CI：0.86-263，p=0.011）。在CTRC基因中，变异c.493+49G>C（rs6679763）似乎是一种良性变异，c.493+51C>A（rs10803384）变异在患者和健康人中均频繁检测到，并且没有表现出保护作用。PRSS2基因的保护因子c.571G>A（p.Gly191Arg，rs61734659）仅在健康个体组中检测到，并证实了其保护作用。12.4%的患有慢性胰腺炎的患者在2个或3个基因中有风险因素。PRSS1、SPINK1、CTRC、CFTR和CPA1基因编码区的测序使61%的病例能够确定慢性胰腺炎发展的遗传风险因素。确定慢性胰腺炎的遗传原因有助于预测疾病进程，在先证者的亲属中采取预防措施，并促进未来对患者进行个性化治疗[2]。

在一项研究中，研究人员回顾了PRSS1基因中已鉴定的不同变异，并按照其致病性程度进行了分类。这种分类基于对体外实验结果和人群数据的分析，比较了每种变异在患有胰腺炎的患者和未受影响个体中的等位基因频率。这项回顾旨在帮助负责患者护理和遗传咨询的遗传学家和临床医生解释分子结果[4]。

综上所述，PRSS1基因在慢性胰腺炎的发生和发展中发挥着重要作用。PRSS1基因突变与常染色体显性遗传性胰腺炎和散发性非酒精性慢性胰腺炎的发生有关。PRSS1基因的变异可以导致胰蛋白酶原的异常激活和降解，从而导致胰腺炎症和损伤。研究发现，PRSS1基因的罕见致病性变异在慢性胰腺炎患者中普遍存在，并且与疾病发作的年龄和临床结果有关。此外，PRSS1基因的变异还与其他基因（如SPINK1、CTRC、CFTR和CPA1）的变异相互作用，共同影响慢性胰腺炎的发生和进展。因此，对PRSS1基因及其变异的研究有助于深入理解慢性胰腺炎的发病机制，为慢性胰腺炎的预防、诊断和治疗提供新的思路和策略。