Dhodh-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Dhodh-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-15721

品系全称

C57BL/6NCya-Dhodhem1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-56749-Dhodh-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Dhodh-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-15721) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
dihydroorotate dehydrogenase
基因别称
2810417D19Rik
染色体号
Chr 8 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_020046 | Ensembl: ENSMUST00000123605
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~4
敲除长度
~5.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1928378Mice homozygous for a knock-out allele exhibit abnormalities in trophoblast layer formation and complete embryonic lethality during organogenesis.
Dhodh基因编码二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase),这是一种在嘧啶生物合成途径中起关键作用的酶。在哺乳动物细胞中,Dhodh位于线粒体内膜,负责将二氢乳清酸(Dihydroorotate)转化为乳清酸(Orotate),这一过程是嘧啶核苷酸从头合成途径的限速步骤。Dhodh的活性对于维持细胞内嘧啶池的稳定至关重要,因为嘧啶是DNA和RNA的基本组成部分,参与遗传信息的传递和表达。

Dhodh在多种生物学过程中发挥重要作用。首先,它在嘧啶代谢中扮演核心角色,确保细胞能够合成足够的DNA和RNA,这对于细胞增殖、分化和功能至关重要。其次,Dhodh与细胞死亡途径铁死亡(Ferroptosis)密切相关。铁死亡是一种由脂质过氧化引起的程序性细胞死亡形式,Dhodh通过在细胞中产生还原型辅酶Q(Ubiquinol),一种具有抗铁死亡活性的自由基捕获抗氧化剂,从而抑制铁死亡[1]。因此,Dhodh的活性与细胞对铁死亡的敏感性直接相关。

在癌症研究中,Dhodh引起了特别的关注。研究发现,Dhodh的抑制能够诱导铁死亡,特别是在那些谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达水平低的癌细胞中。GPX4是铁死亡防御系统中的关键蛋白,而Dhodh与GPX4共同作用,但独立于细胞质中的GPX4或铁死亡抑制蛋白1(FSP1),通过还原型辅酶Q在细胞线粒体内膜中抑制铁死亡[1]。此外,Dhodh抑制剂已被发现可以抑制癌症细胞的生长,并且与铁死亡诱导剂联合使用时,可以更有效地抑制癌症细胞,包括那些GPX4表达水平高的细胞[1]。

此外,Dhodh的抑制还能够增强免疫检查点阻断治疗的疗效。研究发现,Dhodh抑制剂能够上调抗原呈递途径基因的表达和细胞表面MHC I类的表达,这可能是通过RNA聚合酶II延伸控制实现的。因此,Dhodh抑制剂与免疫检查点阻断剂联合使用,可能为癌症治疗提供一种新的策略[2]。

在动物模型中,Dhodh的抑制还能够提高肿瘤细胞对化疗药物如替莫唑胺(TMZ)的敏感性。研究发现,Dhodh的抑制能够通过促进铁死亡来降低肿瘤细胞的负荷,并改善动物的生存率[4]。此外,Dhodh的抑制还能够克服急性髓系白血病(AML)中的分化阻滞,促进白血病细胞的分化,从而提供一种新的治疗策略[4]。

Dhodh的突变还与一些遗传疾病有关,如米勒综合症(Miller syndrome),这是一种罕见的遗传疾病,其特征为颅面畸形和肢体畸形[5]。研究发现,Dhodh基因的突变会导致米勒综合症,这表明Dhodh对于正常的发育过程至关重要。

此外,Dhodh在心血管系统中也发挥着重要作用。研究发现,在心脏移植过程中,Dhodh的表达下调会导致铁死亡的发生,从而减弱低温心脏保护作用[3]。此外,Dhodh的活性还与结直肠癌对5-氟尿嘧啶(5-FU)的耐药性有关。研究发现,5-FU耐药的结直肠癌细胞中,线粒体Dhodh的表达下调,导致细胞内嘧啶池的积累,从而抑制5-FU的疗效[6]。

综上所述,Dhodh是一种重要的酶,参与嘧啶生物合成、铁死亡防御、癌症治疗、遗传疾病和心血管系统等多个生物学过程。Dhodh的研究不仅有助于我们深入理解这些生物学过程的机制,还为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Mao, Chao, Liu, Xiaoguang, Zhang, Yilei, Olszewski, Kellen, Gan, Boyi. 2021. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. In Nature, 593, 586-590. doi:10.1038/s41586-021-03539-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33981038/
2. Mullen, Nicholas J, Shukla, Surendra K, Thakur, Ravi, Hollingsworth, Michael A, Singh, Pankaj K. 2024. DHODH inhibition enhances the efficacy of immune checkpoint blockade by increasing cancer cell antigen presentation. In eLife, 12, . doi:10.7554/eLife.87292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38973593/
3. Zhu, Yifan, Jiang, Chenyu, He, Jian, Zhang, Hao, Liu, Yiwei. 2024. Cirbp suppression compromises DHODH-mediated ferroptosis defense and attenuates hypothermic cardioprotection in an aged donor transplantation model. In The Journal of clinical investigation, 134, . doi:10.1172/JCI175645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38690728/
4. Sykes, David B, Kfoury, Youmna S, Mercier, François E, Schreiber, Stuart L, Scadden, David T. 2016. Inhibition of Dihydroorotate Dehydrogenase Overcomes Differentiation Blockade in Acute Myeloid Leukemia. In Cell, 167, 171-186.e15. doi:10.1016/j.cell.2016.08.057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27641501/
5. Yang, Kai, Fu, Li-Man, Chu, Xiao-Yang, Yin, Cheng-Hong, Guo, Qing. 2023. Assessment of a novel variation in DHODH gene causing Miller syndrome: The first report in Chinese population. In Molecular genetics & genomic medicine, 11, e2186. doi:10.1002/mgg3.2186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37120754/
6. Dong, Shuohui, Zhang, Mingguang, Cheng, Zhiqiang, Zhang, Guangyong, Hu, Sanyuan. 2024. Redistribution of defective mitochondria-mediated dihydroorotate dehydrogenase imparts 5-fluorouracil resistance in colorectal cancer. In Redox biology, 73, 103207. doi:10.1016/j.redox.2024.103207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38805974/