Lamtor1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Lamtor1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-15715

品系全称

C57BL/6JCya-Lamtor1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-66508-Lamtor1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Lamtor1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-15715) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型
mTOR信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
late endosomal/lysosomal adaptor, MAPK and MTOR activator 1
基因别称
2400001E08Rik,Pdro,p18
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_025605 | Ensembl: ENSMUST00000033131
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~5
敲除长度
~2.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1913758Mice homozygous for a knock-out allele exhibit growth arrest and lethality at E7 and abnormal visceral endoderm with abnormal endosome-like organelles and small lysosomes.
Lamtor1,也称为晚期胞内体/溶酶体接头蛋白1(Late endosomal/lysosomal adaptor MAPK and mTOR activator 1),是一种在多种细胞过程中发挥重要作用的蛋白质。它主要参与调节细胞内的营养感知和代谢反应,尤其是在能量应激的情况下。Lamtor1是Ragulator复合体的一部分,该复合体负责感应氨基酸的存在,并激活mTORC1信号通路,进而调节细胞生长、自噬和代谢过程。

Lamtor1的表达在多种细胞类型中都有所发现,包括生殖细胞和胚胎。研究表明,在从小鼠的GV期卵母细胞到2细胞、4细胞、桑椹胚和囊胚阶段的不同胚胎发育阶段,Lamtor1的表达逐渐增加,在桑椹胚阶段达到最高水平,随后在囊胚阶段下降[1]。这表明Lamtor1在胚胎发育的早期阶段可能发挥重要作用。免疫荧光分析显示,Lamtor1在卵母细胞和胚胎的细胞核膜和细胞质中都有定位,提示其在细胞核和细胞质过程中发挥作用。

此外,Lamtor1在多种疾病的发生发展中也有重要作用。例如,在非酒精性脂肪肝炎(NASH)和肝细胞癌(HCC)中,Lamtor1的表达异常升高,这可能与其在代谢调节中的作用有关[5]。Lamtor1的缺失可以改变多种代谢物的水平,包括UDP-GlcNAc、S-腺苷蛋氨酸、S-腺苷高丝氨酸、N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸、9-氧代十八碳二烯酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等,这表明Lamtor1可能通过调节这些代谢物的水平来影响NASH和HCC的发病机制。

Lamtor1还与细胞周期和细胞生长的调控有关。例如,p27Kip1是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂,可以促进饥饿诱导的自噬。研究发现,p27Kip1通过mTORC1依赖性机制控制自噬,在氨基酸剥夺的细胞中,p27Kip1的一部分被招募到溶酶体,与LAMTOR1相互作用,阻止Ragulator复合体的组装和mTORC1的激活,从而促进自噬[2]。

Lamtor1还与肿瘤的发生发展有关。例如,在非酒精性脂肪肝炎和肝癌中,GPRC5A的表达上调,并通过激活mTOR信号通路促进肝转移和紫杉醇耐药性。GPRC5A通过抑制LAMTOR1的泛素依赖性降解,导致mTORC1被招募到溶酶体,从而激活mTORC1/p70s6k信号通路[3]。

Lamtor1还与巨噬细胞的功能有关。例如,巨噬细胞LAMTOR1缺陷可以防止高脂饮食诱导的肥胖、脂肪肝和葡萄糖代谢紊乱,并增加能量消耗[4]。这表明LAMTOR1在巨噬细胞的功能中发挥重要作用,可能参与调节巨噬细胞的炎症反应和能量代谢。

Lamtor1还与视网膜色素上皮细胞(RPE)的功能有关。氧化应激是年龄相关性黄斑变性(AMD)的重要致病因素。自噬是一种对抗氧化应激的机制。研究发现,氧化应激可以降低LAMTOR1的表达,而Nrf2的过表达可以增加LAMTOR1的表达。此外,LAMTOR1的缺失可以增加TFEB的核转位,而LAMTOR1的过表达可以抑制TFEB的核转位[6]。

Lamtor1还与M2巨噬细胞的极化有关。巨噬细胞在宿主防御和组织稳态中发挥重要作用,其激活受到环境刺激和细胞内代谢物的影响。激活的巨噬细胞分为M1和M2巨噬细胞。研究发现,Lamtor1对于M2巨噬细胞的极化至关重要,它可以整合细胞因子和氨基酸信号,并调节mTORC1的活性[7]。

Lamtor1还与CD4+ T细胞的增殖和调节性T细胞的抑制功能有关。研究发现,Lamtor1缺陷的CD4+ T细胞在增殖、IL-2产生、mTORC1活性和嘌呤和脂质合成基因表达方面都有显著减少。此外,Lamtor1缺失的调节性T细胞在体外存活时间与野生型调节性T细胞相似,但它们的抑制功能和标志性分子如CTLA-4的表达都有显著下降[8]。

综上所述,Lamtor1是一种重要的蛋白质,参与调节细胞内的营养感知和代谢反应,在胚胎发育、疾病发生发展、巨噬细胞功能和免疫系统中发挥重要作用。Lamtor1的研究有助于深入理解细胞内的营养感知和代谢反应的机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Gumus, Erkan, Sari, Ismail, Yilmaz, Meral, Cetin, Ali. 2018. Investigation of LAMTOR1 gene and protein expressions in germinal vesicle and metaphase II oocytes and embryos from 1-cell to blastocyst stage in a mouse model. In Gene expression patterns : GEP, 28, 72-76. doi:10.1016/j.gep.2018.03.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510224/
2. Nowosad, Ada, Jeannot, Pauline, Callot, Caroline, Manenti, Stephane, Besson, Arnaud. 2020. p27 controls Ragulator and mTOR activity in amino acid-deprived cells to regulate the autophagy-lysosomal pathway and coordinate cell cycle and cell growth. In Nature cell biology, 22, 1076-1090. doi:10.1038/s41556-020-0554-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32807902/
3. Ou, Xueqi, Tan, Yeru, Xie, Jindong, Li, Yuehua, Tang, Hailin. 2024. Methylation of GPRC5A promotes liver metastasis and docetaxel resistance through activating mTOR signaling pathway in triple negative breast cancer. In Drug resistance updates : reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy, 73, 101063. doi:10.1016/j.drup.2024.101063. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38335844/
4. Ying, Lingwen, Zhang, Mingliang, Ma, Xiaojing, Yin, Jun, Bao, Yuqian. 2021. Macrophage LAMTOR1 Deficiency Prevents Dietary Obesity and Insulin Resistance Through Inflammation-Induced Energy Expenditure. In Frontiers in cell and developmental biology, 9, 672032. doi:10.3389/fcell.2021.672032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34095141/
5. Wang, Wen, Chen, Di, Piao, Hailong. . [Identification of LAMTOR1-regulated metabolites using ultra-performance liquid chromatography coupled with time-of-flight mass spectrometry in malignant transformation of liver inflammation]. In Se pu = Chinese journal of chromatography, 39, 1118-1127. doi:10.3724/SP.J.1123.2021.06006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34505434/
6. Cai, Jingjing, Liao, Fei, Mao, Yandie, Shan, Ge, Wu, Shengzhou. 2024. Regulation of LAMTOR1 by oxidative stress in retinal pigment epithelium: Implications for age-related macular degeneration pathogenesis. In Experimental eye research, 249, 110129. doi:10.1016/j.exer.2024.110129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39424220/
7. Kimura, Tetsuya, Nada, Shigeyuki, Takegahara, Noriko, Okada, Masato, Kumanogoh, Atsushi. 2016. Polarization of M2 macrophages requires Lamtor1 that integrates cytokine and amino-acid signals. In Nature communications, 7, 13130. doi:10.1038/ncomms13130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27731330/
8. Hosokawa, Takashi, Kimura, Tetsuya, Nada, Shigeyuki, Okada, Masato, Kumanogoh, Atsushi. 2017. Lamtor1 Is Critically Required for CD4+ T Cell Proliferation and Regulatory T Cell Suppressive Function. In Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 199, 2008-2019. doi:10.4049/jimmunol.1700157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28768723/