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Timp4-KO 基因敲除小鼠

Timp4-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Timp4-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-15694

品系全称

C57BL/6JCya-Timp4em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-110595-Timp4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Timp4-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-15694) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
tissue inhibitor of metalloproteinase 4
基因别称
Timp-4
染色体号
Chr 6 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_080639.4 | Ensembl: ENSMUST00000032462
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~4
敲除长度
~3.2 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:109125Mice homozygous for a knock-out allele show increased lethality associated with left ventricle rupture following left anterior descending coronary artery ligation. Aged mice exhibit reduced myocardial performance index, decreased coronary flow rate, and increased left ventricle thickness and weight.
更多信息
Timp4，即组织金属蛋白酶抑制剂4，是金属蛋白酶抑制剂（TIMP）家族中的成员之一。TIMPs是一类能够抑制基质金属蛋白酶（MMPs）活性的蛋白质，MMPs则参与细胞外基质的降解和重塑。Timp4的表达和功能在多种生理和病理过程中发挥着重要作用，包括骨组织损伤与修复、血管炎形成、血栓形成、脂质代谢等。此外，Timp4的基因变异还与某些疾病的发生发展密切相关。

在中国北方人群中，Timp4基因的某些单核苷酸多态性（SNPs）与糖皮质激素诱导的股骨头坏死（ONFH）风险降低相关。研究发现，Timp4基因中的五个SNPs（rs99365、rs308952、rs3817004、rs2279750、rs3755724）的次要等位基因与降低糖皮质激素诱导的ONFH风险相关[1]。进一步的分析表明，Timp4基因变异在性别和基因型方面与糖皮质激素诱导的ONFH显著相关，并且某些单倍型序列对糖皮质激素诱导的ONFH具有保护作用。

Timp4基因缺陷与早发性高度近视（eoHM）的发生相关。研究发现，Timp4基因的两个杂合子功能缺失（LoF）变异在eoHM患者中显著富集，而在非高度近视对照者中则没有这种富集现象[2]。此外，Timp4基因缺陷大鼠模型表现出一系列与剂量相关的眼部形态异常，包括视网膜厚度下降、眼轴长度延长、对形觉剥夺模型更为敏感、巩膜胶原束形态改变以及巩膜和视网膜胶原含量降低。电生理学检测显示，Timp4缺陷大鼠的视网膜b波振幅显著降低，这与双极轴突长度缩短相一致。这些结果表明，Timp4基因的LoF变异与eoHM相关，Timp4基因缺陷通过影响眼部组织的形态和功能来干扰眼部发育。

皮肤衰老过程中，Timp4基因的表达水平发生改变。研究发现，在三种不同的体外衰老模型中，皮肤成纤维细胞的基因表达水平发生改变，细胞生长速率降低。这些结果表明，Timp4基因在皮肤衰老过程中发挥重要作用[3]。

Timp4基因在人类染色体3p25和鼠类染色体6上的定位已经得到确定。Timp4基因由五个外显子编码，与TIMP家族的其他成员类似。Timp4基因的克隆和定位为研究其在疾病发生发展中的作用提供了基础[4]。

在前列腺癌中，Timp4的表达水平随着肿瘤的进展而波动。研究发现，miR-200b-3p与Timp4的表达呈正相关，并且miR-200b-3p的水平在癌症组织中高于良性前列腺增生样本。进一步的研究表明，miR-200b-3p的调控可以影响Timp4的表达，但具体的调控机制尚不清楚[5]。

在心力衰竭中，Timp4的表达水平下降，但机制尚不清楚。研究发现，心力衰竭进展过程中TIMP4启动子区域的CpG岛发生甲基化，导致TIMP4的表观遗传沉默。此外，mir122a的上调也部分参与了TIMP4的调控。这些结果表明，Timp4的表观遗传沉默在心力衰竭的发生发展中发挥重要作用[6]。

在房颤中，miR-146b-5p的表达上调，而Timp4的表达下调。研究发现，miR-146b-5p的过表达可以增加胶原蛋白的合成，而抑制miR-146b-5p的表达可以减少心肌梗死后心脏纤维化的表型。这些结果表明，miR-146b-5p通过抑制Timp4的表达来促进房颤中的心脏纤维化[7]。

在乳腺癌细胞中，Timp4的表达水平与不良预后相关。研究发现，Timp4可以调节ER-α、HIF1A和TGF-β信号通路，同时下调FOXO3信号通路。此外，Timp4还可以通过调节ER-α信号通路来影响乳腺癌细胞的行为[8]。

Timp4基因在小鼠中的表达模式和组织分布已经得到研究。研究发现，Timp4基因在小鼠染色体6上的定位与人类染色体3p25上的定位相似，并且Timp4基因在小鼠心脏、卵巢和脑组织中表达水平较高。这些结果表明，Timp4在心脏和卵巢的正常生理过程中发挥重要作用[9]。

Zingerone可以抑制血管钙化，其机制可能与AMPK介导的Timp4表达上调有关。研究发现，Zingerone可以增加AMPK的磷酸化和Timp4的表达，从而保护血管平滑肌细胞免受钙化。这些结果表明，Zingerone可能是一种具有治疗血管和代谢疾病潜力的天然产物[10]。

综上所述，Timp4基因在多种生理和病理过程中发挥着重要作用，包括骨组织损伤与修复、眼部发育、皮肤衰老、心血管疾病和癌症等。Timp4基因的表达和功能受到多种因素的调控，包括基因变异、microRNA、表观遗传修饰等。深入研究Timp4基因的功能和调控机制对于理解相关疾病的发生发展以及寻找新的治疗策略具有重要意义。

参考文献：
1. Wang, Jiaqi, An, Feimeng, Cao, Yuju, Liu, Wanlin, Wang, Jianzhong. 2019. Association of TIMP4 gene variants with steroid-induced osteonecrosis of the femoral head in the population of northern China. In PeerJ, 7, e6270. doi:10.7717/peerj.6270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30697482/
2. Zhou, Wenhui, Jiang, Zixuan, Yi, Zhen, Zhang, Qingjiong, Wang, Panfeng. 2023. Defect of TIMP4 Is Associated with High Myopia and Participates in Rat Ocular Development in a Dose-Dependent Manner. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms242316928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38069250/
3. Lago, Juliana Carvalhães, Puzzi, Maria Beatriz. 2019. The effect of aging in primary human dermal fibroblasts. In PloS one, 14, e0219165. doi:10.1371/journal.pone.0219165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31269075/
4. Olson, T M, Hirohata, S, Ye, J, Seldin, M F, Apte, S S. . Cloning of the human tissue inhibitor of metalloproteinase-4 gene (TIMP4) and localization of the TIMP4 and Timp4 genes to human chromosome 3p25 and mouse chromosome 6, respectively. In Genomics, 51, 148-51. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9693046/
5. Janiak, Marek, Paskal, Wiktor, Rak, Beata, Sikora, Krzysztof, Włodarski, Paweł. 2016. TIMP4 expression is regulated by miR-200b-3p in prostate cancer cells. In APMIS : acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica, 125, 101-105. doi:10.1111/apm.12638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28028835/
6. Chaturvedi, Pankaj, Tyagi, Suresh C. 2016. Epigenetic silencing of TIMP4 in heart failure. In Journal of cellular and molecular medicine, 20, 2089-2101. doi:10.1111/jcmm.12901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27396717/
7. Ye, Qing, Liu, Quan, Ma, Xiaolong, Ma, Yue, Wang, Jiangang. 2021. MicroRNA-146b-5p promotes atrial fibrosis in atrial fibrillation by repressing TIMP4. In Journal of cellular and molecular medicine, 25, 10543-10553. doi:10.1111/jcmm.16985. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34643044/
8. Pruefer, F, Vazquez-Santillan, K, Munoz-Galindo, L, Maldonado, V, Melendez-Zajgla, J. . TIMP4 Modulates ER-α Signalling in MCF7 Breast Cancer Cells. In Folia biologica, 62, 75-81. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27187039/
9. Rahkonen, Otto P, Koskivirta, Ilpo M O, Oksjoki, Sanna M, Jokinen, Eero, Vuorio, Eero I. . Characterization of the murine Timp4 gene, localization within intron 5 of the synapsin 2 gene and tissue distribution of the mRNA. In Biochimica et biophysica acta, 1577, 45-52. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12151094/
10. Lim, Young-Ju, Min, Hyeon-Young, Jang, Won-Gu. 2020. Zingerone Attenuates Pi-induced Vascular Calcification via AMPK-mediated TIMP4 Expression. In Journal of lipid and atherosclerosis, 10, 62-73. doi:10.12997/jla.2021.10.1.62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33537254/

资料下载

S-KO-15694_6J_110595_Timp4_Exon 2~4_strategy.pdf
S-KO-15694_6J_110595_Timp4_Exon 2~4_strategy.pdf
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