Exo1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Exo1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-15692

品系全称

C57BL/6JCya-Exo1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-26909-Exo1-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Exo1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-15692) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
exonuclease 1
基因别称
5730442G03Rik,Msa
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_012012 | Ensembl: ENSMUST00000039725
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~0.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1349427Homozygous mutation of this gene results in reduced life span, lymphoma development, and male/female sterilty due to defective meiosis.
EXO1,即Exonuclease 1,是一种在DNA修复过程中发挥关键作用的酶。它属于5'到3'的外切酶家族,主要功能是降解DNA链的末端,这一过程对于DNA损伤的修复至关重要。EXO1在DNA双链断裂(DSB)的修复中尤为重要,它能够处理DNA末端,为同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)两种主要的修复机制提供必要的单链DNA(ssDNA)尾巴。在HR修复中,EXO1的DNA降解活性对于生成能够入侵同源DNA区域的单链DNA尾巴至关重要,这是HR修复的关键步骤[3]。

EXO1在维持基因组稳定性方面起着至关重要的作用。在BRCA1缺陷的细胞中,EXO1的活性对于DNA损伤的修复显得尤为重要。研究发现,BRCA1/2基因的失活突变会损害通过同源重组进行的DNA双链断裂修复,导致染色体不稳定和癌症的发生。EXO1作为一个末端切割因子,对于BRCA1缺陷细胞来说是一个关键的脆弱点。当EXO1缺失时,BRCA1缺陷细胞在S期会产生聚(ADP-核糖)-修饰的DNA损伤,这些损伤与未解决的DSB和基因组不稳定性相关。BRCA1/EXO1双重缺陷的细胞由于SSA修复途径受损,导致DSB积累[1]。相比之下,BRCA2缺陷细胞在EXO1缺失的情况下仍能保持SSA活性,因此能够耐受EXO1的缺失。

此外,EXO1还被发现是甲醛抗性的关键基因。甲醛是一种代谢产物,能够通过产生DNA交联来干扰多种细胞过程,包括DNA转录、复制和修复。通过全基因组CRISPR-Cas9筛选,研究者发现EXO1是甲醛诱导的DNA损伤的关键调节因子。EXO1敲除的细胞系表现出对甲醛的敏感性,导致复制应激、DNA双链断裂和四射染色体积累,这是范可尼贫血的典型特征。在甲醛暴露后,EXO1被招募到染色质上,保护DNA复制叉免受降解,并与范可尼贫血途径平行工作以促进细胞存活。在体外,EXO1介导的外切酶活性能够有效去除DNA-蛋白质交联[2]。

EXO1还与结肠癌的易感性有关。研究表明,EXO1的变异可能与结肠癌的发生发展相关,尽管目前尚无明确的突变导致结肠癌的证据[4]。此外,EXO1在肺癌中也被发现具有诊断和预测价值。在肺腺癌(LUAD)中,EXO1的表达水平与患者的预后相关,高表达EXO1的患者预后较差,并且对免疫治疗的反应不佳[5]。同时,EXO1的表达与多种临床特征相关,如TNM分期,可以作为LUAD患者的独立风险因素[5]。

EXO1还与早发性卵巢功能不全(POF)有关。一项研究调查了EXO1基因的变异是否与POF相关,但未发现编码区存在明显的突变,这表明EXO1基因的突变可能不是POF的主要原因[6]。此外,EXO1还与其他疾病有关,如亨廷顿病(HD)。在HD中,突变亨廷顿蛋白(mHTT)能够诱导MLH1降解、DNA超切除和cGAS-STING依赖性凋亡。mHTT与EXO1和MutLα的相互作用受损,导致EXO1的调节功能丧失,从而引发严重的DNA损伤和细胞凋亡[7]。

综上所述,EXO1是一种在DNA修复过程中发挥重要作用的酶,其活性对于维持基因组稳定性和细胞存活至关重要。EXO1的缺失与多种疾病的发生发展相关,包括乳腺癌、甲醛敏感性、结肠癌、肺癌和早发性卵巢功能不全。此外,EXO1还与亨廷顿病等神经退行性疾病有关。因此,研究EXO1的功能和作用机制对于理解DNA修复过程和疾病发生机制具有重要意义。

参考文献:
1. van de Kooij, Bert, Schreuder, Anne, Pavani, Raphael, van Attikum, Haico, Noordermeer, Sylvie M. 2024. EXO1 protects BRCA1-deficient cells against toxic DNA lesions. In Molecular cell, 84, 659-674.e7. doi:10.1016/j.molcel.2023.12.039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38266640/
2. Gao, Yuandi, Guitton-Sert, Laure, Dessapt, Julien, Fradet-Turcotte, Amélie, Masson, Jean-Yves. 2023. A CRISPR-Cas9 screen identifies EXO1 as a formaldehyde resistance gene. In Nature communications, 14, 381. doi:10.1038/s41467-023-35802-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36693839/
3. Xu, Yixi, Xu, Dongyi. . Repair pathway choice for double-strand breaks. In Essays in biochemistry, 64, 765-777. doi:10.1042/EBC20200007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32648897/
4. Tomlinson, I, Houlston, R. . Is EXO1 a colon cancer predisposition gene? In Gastroenterology, 120, 1860-2. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11375965/
5. Li, Zhuoqi, Lin, Xiaoyan, Yang, Yuanhui, Wei, Zhigang, Tian, Yuan. 2025. EXO1 is a key gene for lung-resident memory T cells and has diagnostic and predictive values for lung adenocarcinoma. In Scientific reports, 15, 4002. doi:10.1038/s41598-025-88126-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39893221/
6. Su, Shizhen, Han, Ting, Ma, Bowen, Zhao, Shidou, Chen, Zi-Jiang. 2015. Variation analysis of EXO1 gene in Chinese patients with premature ovarian failure. In Reproductive biomedicine online, 32, 329-33. doi:10.1016/j.rbmo.2015.12.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26774993/
7. Sun, Xiao, Liu, Lu, Wu, Chao, Yang, X Willian, Li, Guo-Min. 2024. Mutant huntingtin protein induces MLH1 degradation, DNA hyperexcision, and cGAS-STING-dependent apoptosis. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2313652121. doi:10.1073/pnas.2313652121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38498709/