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Sirt5-KO 基因敲除小鼠

Sirt5-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Sirt5-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-15686

品系全称

C57BL/6NCya-Sirt5em1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-68346-Sirt5-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Sirt5-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-15686) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
sirtuin 5
基因别称
0610012J09Rik，1500032M05Rik
染色体号
Chr 13 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_178848 | Ensembl: ENSMUST00000223194
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~6
敲除长度
~10.0 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1915596Mice homozygous for a knock-out allele are viable, fertile and grossly healthy and do not exhibit globally increased mitochondrial protein acetylation levels relative to wild-type controls.
更多信息
SIRT5，也称为sirtuin 5，是一种NAD+依赖的脱酰酶，属于sirtuin家族，该家族是一组具有脱乙酰、脱丁酰和脱琥珀酰活性的酶。SIRT5在细胞代谢中发挥重要作用，尤其是在线粒体和过氧化物酶体中。它通过后翻译修饰调节蛋白质的稳定性和功能，影响细胞代谢、免疫反应和氧化还原稳态等生物学过程。SIRT5的底物包括多种代谢酶和转录因子，如丙酮酸激酶M2（PKM2）、过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）和转酮醇酶（TKT）等。SIRT5的功能与其底物的脱琥珀酰化或脱丙酰化有关，从而影响蛋白质的活性和功能。

在肝细胞癌（HCC）的发生发展中，SIRT5的表达下调与胆汁酸（BA）的产生增加、过氧化物酶体中胆汁酸生物合成的上调和过度的琥珀酰化有关。胆汁酸作为信号介质，刺激其核受体，并促进M2样巨噬细胞的极化，从而创造一个免疫抑制的肿瘤微环境（TME），有利于肿瘤起始细胞（TICs）的存活和生长。此外，高水平的血清胆汁酸与HCC患者中SIRT5表达下调和M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的增加相关。临床研究中，使用胆汁酸结合剂考来烯胺可以逆转SIRT5缺乏引起的M2样TAMs的极化和肝脏肿瘤的生长[1]。

在胰腺导管腺癌（PDAC）的发生发展中，SIRT5的表达下调与肿瘤细胞增殖增加和患者预后不良相关。在PDAC小鼠模型中，SIRT5的基因敲除促进了腺泡-导管化生、前病变和胰腺肿瘤的发生，导致生存率降低。机制上，SIRT5的缺失通过乙酰化介导的GOT1激活，增强了谷氨酰胺和谷胱甘肽的代谢。一种选择性的SIRT5激活剂MC3138，在类器官和患者来源的异种移植瘤中表现出抗肿瘤作用，并增强了吉西他滨的敏感性。这些研究表明，SIRT5是PDAC的关键肿瘤抑制因子，其缺失通过GOT1介导的谷氨酰胺的非经典利用促进肿瘤发生，SIRT5的激活可能是PDAC治疗的新策略[2]。

在肝细胞癌中，SIRT5的表达下调与过氧化物酶体中ACOX1的琥珀酰化和活性增加以及氧化DNA损伤反应相关。SIRT5的缺失导致过氧化物酶体产生的过氧化氢（H2O2）增加和DNA损伤，而ACOX1的敲低可以缓解这些损伤。这些结果表明，SIRT5在抑制过氧化物酶体介导的氧化应激、保护肝脏和抑制HCC发展中发挥重要作用[3]。

在结肠炎的发生发展中，SIRT5通过调节PKM2的琥珀酰化、活性和功能，抑制巨噬细胞IL-1β的产生，从而发挥抗炎作用。SIRT5缺乏的巨噬细胞对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎更敏感，这与SIRT5缺乏引起的PKM2过度琥珀酰化和IL-1β产生增加相关。这些研究揭示了SIRT5通过调节PKM2琥珀酰化在巨噬细胞中抑制促炎反应的机制[4]。

在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患者中，SIRT5基因的非编码单核苷酸多态性rs12216101 T>G与肝脏损伤、线粒体功能障碍和氧化应激增加相关。携带G等位基因的患者表现出线粒体代谢途径相关转录本的上调，包括氧化磷酸化系统。此外，SIRT5的药理抑制可以恢复HepG2细胞中的线粒体能量稳态。这些结果表明，SIRT5 rs12216101 T>G变异与NAFLD患者疾病严重程度的增加相关，可能是NAFLD的新疾病调节因子[5]。

在结直肠癌（CRC）中，SIRT5的表达下调导致核糖-5-磷酸的产生受损，进而导致DNA损伤和细胞凋亡。SIRT5通过去丙酰化依赖性方式激活转酮醇酶（TKT），这是非氧化型戊糖磷酸途径中的关键酶。TKT对于SIRT5诱导的CRC的恶性表型至关重要。这些研究表明，SIRT5的敲低通过后翻译修饰导致DNA损伤，抑制肿瘤生长，表明SIRT5是CRC治疗的有希望的靶点[6]。

在甲基丙二酸血症（MMA）的病理生理学中，SIRT5的表达降低与线粒体功能障碍和氧化应激增加相关。SIRT5是能够识别和去除甲基丙二酰化的线粒体sirtuin酶，而MMA患者中SIRT5和其他线粒体SIRTs 3和4的蛋白水平降低，表明异常的酰化可能需要临床干预。因此，靶向后翻译修饰可能代表了一种治疗MMA和相关有机酸血症的新策略[7]。

总之，SIRT5在多种生物学过程中发挥重要作用，包括代谢、免疫和氧化还原稳态。SIRT5的功能与其底物的脱琥珀酰化或脱丙酰化有关，从而影响蛋白质的活性和功能。在多种癌症中，SIRT5的表达下调与肿瘤的发生发展相关，可能是治疗这些癌症的有希望的靶点。此外，SIRT5的变异与非酒精性脂肪性肝病的发生发展相关，可能是该疾病的新疾病调节因子。SIRT5的研究有助于深入理解细胞代谢、免疫和氧化还原稳态的调节机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Sun, Renqiang, Zhang, Zhiyong, Bao, Ruoxuan, Wang, Pu, Ye, Dan. 2022. Loss of SIRT5 promotes bile acid-induced immunosuppressive microenvironment and hepatocarcinogenesis. In Journal of hepatology, 77, 453-466. doi:10.1016/j.jhep.2022.02.030. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35292350/
2. Hu, Tuo, Shukla, Surendra K, Vernucci, Enza, Tuveson, David, Singh, Pankaj K. 2021. Metabolic Rewiring by Loss of Sirt5 Promotes Kras-Induced Pancreatic Cancer Progression. In Gastroenterology, 161, 1584-1600. doi:10.1053/j.gastro.2021.06.045. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34245764/
3. Chen, Xiu-Fei, Tian, Meng-Xin, Sun, Ren-Qiang, Guan, Kun-Liang, Ye, Dan. 2018. SIRT5 inhibits peroxisomal ACOX1 to prevent oxidative damage and is downregulated in liver cancer. In EMBO reports, 19, . doi:10.15252/embr.201745124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29491006/
4. Wang, Fang, Wang, Ke, Xu, Wei, Yang, Pengyuan, Yu, Hongxiu. . SIRT5 Desuccinylates and Activates Pyruvate Kinase M2 to Block Macrophage IL-1β Production and to Prevent DSS-Induced Colitis in Mice. In Cell reports, 19, 2331-2344. doi:10.1016/j.celrep.2017.05.065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28614718/
5. Salomone, Federico, Pipitone, Rosaria Maria, Longo, Miriam, Volti, Giovanni Li, Grimaudo, Stefania. 2023. SIRT5 rs12216101 T>G variant is associated with liver damage and mitochondrial dysfunction in patients with non-alcoholic fatty liver disease. In Journal of hepatology, 80, 10-19. doi:10.1016/j.jhep.2023.09.020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37890719/
6. Wang, Hao-Lian, Chen, Yan, Wang, Yun-Qian, Chen, Ying-Xuan, Fang, Jing-Yuan. 2022. Sirtuin5 protects colorectal cancer from DNA damage by keeping nucleotide availability. In Nature communications, 13, 6121. doi:10.1038/s41467-022-33903-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36253417/
7. Head, PamelaSara E, Meier, Jordan L, Venditti, Charles P. . New insights into the pathophysiology of methylmalonic acidemia. In Journal of inherited metabolic disease, 46, 436-449. doi:10.1002/jimd.12617. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37078237/

资料下载

S-KO-15686_6N_68346_Sirt5_Exon 3~6_strategy.pdf
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