Txndc9-KO 基因敲除小鼠

TXNDC9，也称为硫氧还蛋白结构域蛋白9，是一种参与氧化还原调节的蛋白质。氧化还原调节在细胞内环境中扮演着关键角色，影响多种生物学过程，包括细胞生长、分化、代谢和信号传导。TXNDC9通过其硫氧还蛋白结构域，能够与细胞内的氧化还原反应物相互作用，从而调节这些反应物的活性。这种调节作用对维持细胞内环境的稳态至关重要。

TXNDC9在多种癌症的发生和发展中发挥着重要作用。研究表明，TXNDC9在肝细胞癌（HCC）组织中过表达，并且与HCC的进展和预后不良相关。TXNDC9的过表达与HCC组织的侵袭性和肿瘤分级有关，并且与患者的不良预后相关。通过使用CRISPR-Cas9介导的TXNDC9敲除和RNA-seq分析，研究人员发现TXNDC9的过表达促进了HCC细胞的增殖和调控。此外，TXNDC9直接与MYC蛋白相互作用，并且TXNDC9的敲除/敲低导致MYC蛋白水平下降，并抑制了MYC介导的转录激活。TXNDC9还被发现是由FOXA1、JUND和FOSL2在HCC中转录激活的。这些发现揭示了TXNDC9在HCC中的致癌作用，并为HCC发展中的TXNDC9介导的基因调控网络提供了机制上的见解[1]。

TXNDC9还在前列腺癌（PCa）的进展中发挥作用。研究表明，TXNDC9是ROS触发AR信号通路的重要调节因子。TXNDC9的表达受ROS诱导剂上调，并且TXNDC9在患者肿瘤中的高表达与PCa的晚期临床阶段相关。TXNDC9促进PCa细胞的存活和增殖，并且在氧化应激条件下对AR蛋白表达和AR转录活性至关重要。机制研究表明，ROS诱导剂促进TXNDC9从PRDX1分离，并增强与MDM2的蛋白结合。同时，PRDX1与AR的蛋白结合增强。这些蛋白相互作用交换导致MDM2蛋白降解，PRDX1介导的AR蛋白稳定，以及AR信号通路的升高。阻断PRDX1通过其抑制剂Conoidin A（CoA）可以抑制AR信号通路、PCa细胞增殖和异种移植肿瘤生长，即使在去雄激素条件下也是如此。这些研究表明，TXNDC9-PRDX1轴在ROS激活AR功能中发挥着重要作用，为联合靶向AR和PRDX1以控制PCa生长提供了原理上的证据[2]。

TXNDC9在哺乳动物卵母细胞的减数成熟中也发挥着重要作用。研究发现，TXNDC9在鼠卵母细胞的减数成熟过程中表达，并且在生发泡（GV）阶段TXNDC9 mRNA和蛋白的表达水平更高。通过共聚焦扫描，观察到TXNDC9定位于细胞核和细胞质中，特别是在纺锤体微管上。通过siRNA在鼠卵母细胞中特异性敲低TXNDC9导致第一极体排出率降低和异常纺锤体组装增加。此外，在GV阶段卵母细胞中敲低TXNDC9导致ROS水平升高和抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平降低，表明TXNDC9可能参与调节氧化还原平衡。这些结果表明TXNDC9对于鼠卵母细胞的成熟至关重要，通过调节纺锤体组装、极体排出和氧化还原状态发挥作用[3]。

TXNDC9还在肺腺癌（LUAD）的进展中发挥作用。研究发现，TXNDC9在肺癌细胞中的表达显著上调，特别是A549细胞。敲低TXNDC9表达抑制了肺癌细胞的活力，并且增加了细胞的凋亡。此外，TXNDC9被发现与YWHAG蛋白结合，并且与YWHAG呈正相关。YWHAG的过表达逆转了TXNDC9敲低对LUAD的抑制作用，表现为细胞活力、增殖、迁移和侵袭能力的增加，以及凋亡的减少。这些研究结果表明，TXNDC9的敲低对LUAD具有抑制作用，而YWHAG的过表达逆转了TXNDC9敲低对LUAD的抑制作用，因此，TXNDC9的敲低可能通过靶向YWHAG对LUAD发挥保护作用[4]。

TXNDC9在结直肠癌（CRC）细胞中的表达及其对结直肠癌预后的影响也得到了研究。研究发现，TXNDC9在116例结直肠癌病例中的蛋白表达与肿瘤侵袭程度和肿瘤大小相关。TXNDC9阴性的患者寿命更长。体外实验显示，与两个对照组相比，TXNDC9阴性的CRC细胞增殖显著抑制（P < .01），侵袭细胞的数量也减少（P < .01）。这些发现表明，TXNDC9基因可能在癌症发展中发挥作用，并且可能成为抑制CRC细胞生长和转移的有效靶点[5]。

TXNDC9还在结直肠癌对奥沙利铂的耐药性中发挥作用。研究发现，TXNDC9在奥沙利铂处理下显著上调。TXNDC9表达的操纵对奥沙利铂诱导的细胞死亡产生了很大影响。此外，TXNDC9通过Nrf2通路调节自噬和凋亡，以响应奥沙利铂处理。这些发现探索了TXNDC9在CRC细胞对奥沙利铂耐药性中的生物学作用，并可能确定一个新的治疗靶点，以克服CRC对奥沙利铂的耐药性[6]。

TXNDC9在胃癌中的预后价值及其生物学功能也得到了研究。研究发现，TXNDC9在胃癌组织和细胞系中高表达。TXNDC9的高水平与胃癌患者的总体生存率差相关，并作为胃癌患者的独立预后生物标志物。敲低TXNDC9导致胃癌细胞侵袭、微管形成和EMT在体外受到抑制，并在体内抑制肿瘤发生。此外，NF-κB信号通路的活性通过体外和体内实验得到证实。这些结果表明，高水平的TXNDC9预测了胃癌的预后不良，并且通过增强肿瘤细胞的侵袭和EMT，通过NF-κB信号通路发挥致癌作用[7]。

TXNDC9在乳腺癌细胞中的双向基因对的转录调控也得到了研究。研究发现，TXNDC9/EIF5B是位于非常靠近的基因，组织在头对头方向上，共享双向启动子，并且可以归类为双向基因对。在MCF-7乳腺癌细胞中，TXNDC9/EIF5B的表达受到17β-雌二醇的调节。这些发现为雌激素受体调节的乳腺癌细胞中双向基因对的转录调控提供了新的信息[8]。

miR-643在胃癌中的功能也得到了研究。研究发现，miR-643在胃癌细胞系中的表达低于正常胃上皮细胞系（GES-1）。过表达miR-643抑制了胃癌细胞的活力和集落形成，但促进了细胞的凋亡。Transwell侵袭实验和体外划痕实验表明，miR-643过表达抑制了胃癌细胞的迁移和侵袭。生物信息学分析揭示了miR-643可以直接靶向TXNDC9（Thioredoxin domain containing 9），并且荧光素酶报告基因实验验证了这一结果。进一步分析表明，miR-643模拟物导致胃癌细胞中TXNDC9的显著减少。此外，TXNDC9的过表达逆转了miR-643模拟物对胃癌细胞活力、侵袭和迁移的影响。这些研究结果表明，miR-643通过靶向TXNDC9，抑制胃癌细胞的活力、集落形成、迁移和侵袭，从而在胃癌中发挥潜在的肿瘤抑制因子作用，为胃癌的诊断和治疗提供了新的靶点[9]。

TXNDC9在多种癌症中的表达和功能得到了广泛研究。TXNDC9的过表达与多种癌症的进展和预后不良相关，包括肝细胞癌、前列腺癌、肺腺癌、结直肠癌和胃癌。TXNDC9在癌症中的致癌作用与其促进细胞增殖、侵袭和迁移，以及调节氧化还原平衡和信号通路有关。此外，TXNDC9的过表达还与患者对化疗药物如奥沙利铂的耐药性相关。这些发现为TXNDC9作为癌症治疗的潜在靶点提供了理论依据。未来研究可以进一步探索TXNDC9在癌症发生和发展中的具体机制，以及开发基于TXNDC9的癌症治疗方法。