智鼠故事 
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Glrx-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
glutaredoxin
基因别称
D13Wsu156e，Glrx1，Grx1，TTase
染色体号
Chr 13 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_053108 | Ensembl: ENSMUST00000022082
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1~2
敲除长度
~7.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2135625Mice homozygous for a null allele do not exhibit any increased injury in response to oxidative insults to the heart or lungs but mouse embryonic fibroblast derived from these embryos are more sensative to diquat and paraqut and more resistant to apoptosis induced by TNF-alpha plus actinomyosin D.
GLRX，即谷氧还蛋白，是一种在细胞抗氧化防御中发挥重要作用的酶。它通过催化蛋白质中的硫醇基团与谷胱甘肽（GSH）结合，从而逆转蛋白质的S-谷胱甘肽化（PSSG），这是一种特殊的氧化应激反应，可以改变蛋白质的结构和功能。GLRX的主要功能是维持细胞内氧化还原稳态，保护细胞免受氧化应激的损伤。此外，GLRX还参与多种生物学过程，包括炎症反应、细胞凋亡、细胞增殖和分化等。它在多种疾病的发生和发展中也扮演着重要的角色，如急性肺损伤、肝纤维化、肿瘤免疫、血管生成和动脉瘤等。
研究发现，在急性肺损伤小鼠的肺部，GLRX的表达水平显著降低。而GLRX敲除小鼠或GLRXfl/flLysMcre小鼠的急性肺损伤程度明显减轻，这证实了GLRX在巨噬细胞中调节S-谷胱甘肽化在急性肺损伤中的保护作用。此外，氧化条件下，脂肪酸结合蛋白5（FABP5）易受S-谷胱甘肽化影响。FABP5中Cys127的S-谷胱甘肽化增强了其脂肪酸结合能力和核易位。进一步的研究表明，S-谷胱甘肽化促进了FABP5与PPARβ/δ的相互作用，激活了PPARβ/δ靶基因，并抑制了巨噬细胞中LPS诱导的炎症反应。这些研究揭示了FABP5 S-谷胱甘肽化在急性肺损伤发病机制中调节巨噬细胞炎症的分子机制[1]。
在肝纤维化中，肝星状细胞（HSCs）的激活是关键致病事件。GLRX可以逆转PSSG，通过释放GSH来解除PSSG。研究表明，抗肺纤维化药物吡非尼酮（PFD）通过GLRX依赖性方式抑制HSC的激活和肝纤维化。GLRX耗竭加剧了肝纤维化，而纤维化小鼠和人肝脏中GLRX和PSSG水平降低。相反，GLRX过表达抑制了PSSG和肝纤维化。机制上，GLRX通过去谷胱甘肽化Smad3来抑制Smad3的磷酸化，从而抑制纤维原性基因的表达。这些结果确立了GLRX为PFD的治疗靶点，并揭示了PSSG在肝纤维化中的重要作用。GLRX/PSSG可以作为肝纤维化的生物标志物和治疗靶点[2]。
GLRX在胶质瘤中也发挥着重要作用。研究发现，GLRX在高级别胶质瘤中高度富集，与野生型IDH、无1p/19q共缺失和甲基化MGMT启动子相关。此外，GLRX可能是胶质瘤间质分子亚型的潜在标志物。GLRX的表达与肿瘤免疫过程、免疫检查点和炎症因子密切相关，并且在M0巨噬细胞中特异性表达。GLRX还被证明是胶质瘤的独立预后因素。这些研究结果表明，GLRX在恶性胶质瘤中高度富集，与肿瘤免疫微环境密切相关。因此，针对GLRX的细胞氧化还原调节治疗可能增强胶质瘤免疫治疗的疗效[3]。
在血管生成中，GLRX的细胞特异性过表达抑制了内皮细胞（EC）的迁移和血管生成，但促进了B16F0肿瘤的生长。研究发现，GLRX过表达的EC迁移到Matrigel植入物和股动脉结扎后下肢再血管化的程度显著降低。此外，GLRX过表达的EC迁移到皮下植入的B16F0黑色素瘤肿瘤中的程度也降低。尽管血管生成减少，但GLRX过表达的EC小鼠的肿瘤比对照组小鼠的肿瘤更大。GLRX过表达的EC小鼠的肿瘤中VEGF-A水平升高，表明缺氧，这可能会刺激肿瘤细胞形成血管通道，称为血管生成拟态。这些数据表明，缺血性血管生成受损不一定与抑制肿瘤生长相关，并且抗血管生成治疗可能对黑色素瘤肿瘤无效，因为它们在缺氧期间能够实现血管生成拟态[4]。
在肺动脉高压（PAH）的诊断中，GLRX也是一种重要的免疫相关基因。研究发现，GLRX在PAH患者肺组织中的表达水平升高，与Fulton指数（RVHI）和肺动脉中膜厚度与外径的比值（MT%）呈正相关。GLRX的表达水平在PBMCs到巨噬细胞的假时间轨迹中逐渐升高，与巨噬细胞活化相关。基于GLRX等免疫相关基因的nomogram模型在PAH诊断中具有较高的诊断价值[5]。
在主动脉瘤中，GLRX在血管平滑肌细胞（VSMC）中的表达水平升高。研究发现，GLRX是主动脉直径和可扩张性全基因组关联研究位点的优先基因之一。这些研究结果表明，GLRX在主动脉瘤的发生和发展中起着重要作用[6]。
在心脏发育中，GLRX也与心脏缺陷的风险相关。研究发现，GLRX基因中的SNP与圆锥动脉干缺陷（CTDs）的风险相关。这些研究结果表明，GLRX在心脏发育中起着重要作用[7]。
在阿尔茨海默病（AD）的免疫微环境中，GLRX的表达水平也发生改变。研究发现，GLRX是AD免疫微环境中昼夜节律紊乱的特征基因之一。GLRX的表达水平在神经元中受到Aβ1-42寡聚体的调节。这些研究结果表明，GLRX在AD的免疫微环境中发挥着重要作用[8]。
在非酒精性脂肪肝（NAFL）中，GLRX的缺乏会导致脂肪肝和高血脂。研究发现，GLRX缺乏的小鼠自发地发展为肥胖、高血脂和肝脂肪变性。GLRX补充可以纠正GLRX缺乏小鼠的脂质代谢。GLRX缺乏小鼠的SirT1活性降低，导致SREBP-1的过度乙酰化和激活，以及肝脏脂质合成关键酶的上调。这些数据表明，肝脏GLRX在调节SirT1，控制蛋白质谷胱甘肽加合物在肝脂肪变性的发病机制中起着重要作用。这些研究提供了一个新的基于氧化还原调节的肝脏脂质代谢调节机制，并提出了上调肝脏GLRX可能是NAFL的有益策略[9]。
在帕金森病（PD）中，GLRX也与GBA1基因突变相关。研究发现，GBA1-PD患者的CSF和iPSC衍生的中脑多巴胺能（mDA）神经元中GLRX的水平降低。这些研究结果表明，GLRX在PD的发生和发展中发挥着重要作用[10]。
综上所述，GLRX是一种在细胞抗氧化防御中发挥重要作用的酶，参与多种生物学过程，并在多种疾病的发生和发展中起着重要作用。GLRX的研究有助于深入理解细胞氧化还原稳态的调控机制，以及GLRX在疾病发生和发展中的作用。GLRX的研究为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. Guo, Yuxian, Liu, Yaru, Zhao, Shihao, Ke, Yuehai, Zhang, Xue. 2021. Oxidative stress-induced FABP5 S-glutathionylation protects against acute lung injury by suppressing inflammation in macrophages. In Nature communications, 12, 7094. doi:10.1038/s41467-021-27428-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34876574/
2. Xi, Yue, Li, Yanping, Xu, Pengfei, Huang, Zhiying, Xie, Wen. 2021. The anti-fibrotic drug pirfenidone inhibits liver fibrosis by targeting the small oxidoreductase glutaredoxin-1. In Science advances, 7, eabg9241. doi:10.1126/sciadv.abg9241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34516906/
3. Chang, Yuanhao, Li, Guanzhang, Zhai, You, Zhang, Wei, Hu, Huimin. 2020. Redox Regulator GLRX Is Associated With Tumor Immunity in Glioma. In Frontiers in immunology, 11, 580934. doi:10.3389/fimmu.2020.580934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33329553/
4. Yura, Yoshimitsu, Chong, Brian S H, Johnson, Ryan D, Bachschmid, Markus M, Matsui, Reiko. 2019. Endothelial cell-specific redox gene modulation inhibits angiogenesis but promotes B16F0 tumor growth in mice. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 33, 14147-14158. doi:10.1096/fj.201900786R. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31647879/
5. Xiong, Pan, Huang, Qiuhong, Mao, Yang, He, Binfeng, You, Zaichun. 2024. Identification of an immune-related gene panel for the diagnosis of pulmonary arterial hypertension using bioinformatics and machine learning. In International immunopharmacology, 144, 113694. doi:10.1016/j.intimp.2024.113694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39616855/
6. Chou, Elizabeth L, Chaffin, Mark, Simonson, Bridget, Ellinor, Patrick T, Lindsay, Mark E. 2022. Aortic Cellular Diversity and Quantitative Genome-Wide Association Study Trait Prioritization Through Single-Nuclear RNA Sequencing of the Aneurysmal Human Aorta. In Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 42, 1355-1374. doi:10.1161/ATVBAHA.122.317953. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36172868/
7. Lyu, Chen, Webber, Daniel M, MacLeod, Stewart L, Hobbs, Charlotte A, Li, Ming. 2019. Gene-by-gene interactions associated with the risk of conotruncal heart defects. In Molecular genetics & genomic medicine, 8, e1010. doi:10.1002/mgg3.1010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31851787/
8. He, Huiling, Yang, Yingxia, Wang, Lingxing, Ou-Yang, Wanjiong, Yang, Meili. 2023. Combined analysis of single-cell and bulk RNA sequencing reveals the expression patterns of circadian rhythm disruption in the immune microenvironment of Alzheimer's disease. In Frontiers in immunology, 14, 1182307. doi:10.3389/fimmu.2023.1182307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37251379/
9. Shao, Di, Han, Jingyan, Hou, Xiuyun, Matsui, Reiko, Bachschmid, Markus M. 2017. Glutaredoxin-1 Deficiency Causes Fatty Liver and Dyslipidemia by Inhibiting Sirtuin-1. In Antioxidants & redox signaling, 27, 313-327. doi:10.1089/ars.2016.6716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27958883/
10. Kojima, Rika, Paslawski, Wojciech, Lyu, Guochang, Zhang, Xiaoqun, Svenningsson, Per. 2024. Secretome Analyses Identify FKBP4 as a GBA1-Associated Protein in CSF and iPS Cells from Parkinson's Disease Patients with GBA1 Mutations. In International journal of molecular sciences, 25, . doi:10.3390/ijms25010683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38203854/
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