Sucnr1-KO 基因敲除小鼠

SUCNR1，也称为G蛋白偶联受体91（GPR91），是一种重要的细胞表面受体。SUCNR1主要与外源性琥珀酸结合，并触发一系列信号传导途径，影响细胞功能。SUCNR1的表达在多种细胞类型中都有发现，包括巨噬细胞、肾细胞、肺泡巨噬细胞和视网膜细胞等。

琥珀酸是一种经典的TCA循环代谢物，但最近的研究表明，它也是一种重要的细胞外代谢应激信号，被SUCNR1感知。琥珀酸与SUCNR1结合后，主要激活Gq信号通路，而不是Gi信号通路，从而调节基因转录。在人类M2巨噬细胞中，SUCNR1高度表达，生理浓度的细胞外琥珀酸通过激活SUCNR1-Gq信号通路，有效地调节免疫功能基因的转录，从而极化M2巨噬细胞，与M1表型相比，表现出更强的极化[1]。此外，SUCNR1在巨噬细胞中的作用还包括控制抗炎反应，调节肥胖引起的代谢反应。SUCNR1的激活促进了巨噬细胞的抗炎表型，并增强了这些细胞对第2型细胞因子（如白介素-4）的反应[2]。

在肠道缺血再灌注（I/R）引起的急性肺损伤（ALI）中，肠道菌群代谢产生的琥珀酸在肺中积累，导致肺泡巨噬细胞极化，肺泡上皮细胞凋亡和肺损伤。肠道菌群产生的琥珀酸通过SUCNR1依赖性肺泡巨噬细胞极化，加重了肠道I/R引起的ALI，这表明琥珀酸是肠道来源ALI的一个新靶点[3]。在肾脏中，琥珀酸-SUCNR1信号通路也发挥着重要作用。琥珀酸通过触发SUCNR1-p-Akt/p-GSK3β/β-catenin信号传导途径，促进CTGF转录，从而诱导肾脏间质纤维化。琥珀酸-SUCNR1信号通路还通过激活促纤维化M2巨噬细胞，促进CTGF表达，并促进巨噬细胞与成纤维细胞之间的串扰，从而导致肾脏间质纤维化[4]。此外，琥珀酸还可能诱导肾脏损伤。在琥珀酸处理的动物模型中，观察到明显的肾脏损伤，表现为24小时尿量减少，近端肾小管上皮细胞刷状缘显著脱落，肾小管扩张，管型形成和肾小管细胞空泡变性。琥珀酸还导致肾脏和HK-2细胞中的肾小管上皮细胞凋亡。琥珀酸通过激活SUCNR1触发细胞凋亡，并通过与SUCNR1结合上调ERK，而使用PD98059抑制ERK可以消除琥珀酸对HK-2细胞的促凋亡作用[5]。

SUCNR1基因的遗传多态性也与多种疾病的易感性相关。在中国北方汉族人群中，SUCNR1基因的三个单核苷酸多态性（SNPs）与2型糖尿病和高血压的易感性显著相关。这些SNPs的易感基因型与肝脏和肾脏功能参数显著相关，为更好地理解这两种疾病的潜在共同机制提供了有利的证据[6]。

在卵巢癌中，SUCNR1的表达与肿瘤浸润淋巴细胞、多种免疫细胞基因标记和T细胞耗竭密切相关。SUCNR1的表达也与细胞因子或趋化因子相关基因的表达相关。此外，SUCNR1在卵巢癌中扩增，SUCNR1的高表达预示着较差的无进展生存期。这些结果表明，SUCNR1在调节卵巢癌的肿瘤免疫中发挥着重要作用[7]。

琥珀酸受体SUCNR1的基因表达受到miRNA-4470的调节。在SUCNR1基因的3'-UTR中，有一个与miRNA-4470结合的位点。与C等位基因相比，miRNA-4470与rs13079080的T等位基因共表达时，活性降低了60%。此外，在年龄相关性黄斑变性（AMD）病例对照队列中，与CC基因型相比，rs13079080的TT基因型对AMD具有保护作用。因此，SUCNR1基因的遗传变异可能通过改变miRNA-4470的结合而影响其表达，从而影响SUCNR1在AMD等氧化应激相关疾病中的功能[8]。

在食管过敏性炎症中，食道嗜酸性粒细胞表达SUCNR1，这表明SUCNR1可能参与食管嗜酸性粒细胞的调节和功能。食管嗜酸性粒细胞还表达多种基因，包括CCL3、CCL5、CXCL9和CXCL10，这些基因与免疫细胞募集和活化相关。此外，食管嗜酸性粒细胞还表达与细胞因子和趋化因子相关的基因，如CCL3、CCL5、CXCL9和CXCL10，这些基因可能参与免疫细胞募集和活化[9]。

在坏死性肠炎（NEC）中，肠道内容物中琥珀酸水平升高，导致肠道损伤加重，死亡率增加，炎症因子表达上调，抗炎因子表达下调。外源性琥珀酸增加了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）基因的表达，但降低了精氨酸酶1（Arg1）基因的表达，并增加了SUCNR1和HIF-1α的蛋白表达。琥珀酸在NEC的发展中起着重要作用，HIF-1α信号通路的激活可能导致疾病进展[10]。

综上所述，SUCNR1是一种重要的细胞表面受体，通过与琥珀酸结合，触发一系列信号传导途径，影响细胞功能。SUCNR1在多种细胞类型中都有发现，包括巨噬细胞、肾细胞、肺泡巨噬细胞和视网膜细胞等。SUCNR1在调节免疫反应、炎症和纤维化等生物学过程中发挥着重要作用。此外，SUCNR1的基因表达受到miRNA-4470的调节，其遗传变异也与多种疾病的易感性相关。SUCNR1的研究有助于深入理解琥珀酸-SUCNR1信号通路在疾病发生中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。