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Wsb1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
WD repeat and SOCS box-containing 1
基因别称
1110056B13Rik，2700038M07Rik
染色体号
Chr 11 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_019653 | Ensembl: ENSMUST00000017821
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~7
敲除长度
~9.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
WSB1，也称为WD40重复和SOCS盒蛋白1，是一种重要的E3泛素连接酶。它通过结合不同的底物并介导泛素化，促进蛋白质的降解。WSB1在多种生物学过程中发挥作用，包括发育、代谢、免疫调节和癌症进展。
WSB1的转录调控复杂，产生至少三种功能性的转录本。主要的表达亚型是WSB1蛋白，它是E3泛素连接酶的底物识别蛋白。WSB1蛋白具有结合多种底物的能力，通过泛素化和蛋白酶体降解途径，参与调控多种蛋白质的稳定性。最近的研究表明，WSB1在神经保护途径中发挥着新的作用，通过一种不寻常的蛋白质泛素化模式，参与神经毒性蛋白（如帕金森病中的LRRK2）的修饰和聚集[1]。
WSB1还参与甲状腺激素稳态、免疫调节和细胞代谢，特别是在葡萄糖代谢和缺氧条件下。在缺氧条件下，WSB1是HIF-1的靶基因，是细胞对缺氧反应中多种蛋白质降解的调节因子，包括HIPK2、RhoGDI2和VHL。WSB1的主要作用是通过降解VHL来保护HIF-1的功能，并通过降解HIPK2来减少细胞凋亡。这些活动表明，WSB1在癌症细胞增殖和转移中发挥作用。此外，最近的研究还发现，WSB1在葡萄糖代谢中发挥作用，并通过维持HIF1的功能来介导癌症细胞中的Warburg效应。此外，癌症标本的研究发现，WSB1的失调与多种癌症类型相关，这表明WSB1在癌症发展和/或进展中起着生物学相关的作用[1]。
WSB1/2可以识别并结合染色质上甲基化的RelA，使其发生泛素化和蛋白酶体降解。WSB1/2通过其N端WD-40重复结构域与甲基化的RelA（K314和K315）相互作用，从而促进RelA的泛素化。此外，WSB1/2可以负调节NF-κB靶基因的转录，通过促进染色质上甲基化的RelA的泛素化，从而终止NF-κB依赖的转录[2]。
在前列腺癌中，WSB1基因的表达上调与肿瘤分级和不良预后相关。WSB1是许多癌基因的直接转录靶点，其失调可以通过异常激活目标癌基因来促进肿瘤进展。研究表明，WSB1的表达与EZH1、EZH2、WNT10a和WNT10b等关键基因的表达呈正相关。此外，WSB1在前列腺癌进展中发挥着中心作用，通过WNT/β-catenin信号通路与EZH2相互作用，从而影响肿瘤的进展[3]。
在斑马鱼胚胎发育过程中，WSB1基因的表达在囊胚期发生显著变化。WSB1基因的表达在受精后2小时达到高峰，在4小时后下降。过表达WSB1基因会导致胚胎异常的形成。这表明WSB1基因在斑马鱼胚胎发育过程中发挥着重要的调节作用[4]。
在胰腺癌中，WSB1基因的表达上调与肿瘤的进展相关。WSB1基因表达的增加与肿瘤细胞在缺氧环境下的生存能力相关。研究还发现，WSB1基因的三个不同的剪接变体在胰腺癌中具有不同的表达模式，其中isoform 3的表达显著上调，而isoform 1和2的表达下调。此外，WSB1基因的表达与胰腺癌细胞的凋亡和增殖密切相关[5]。
WSB1通过β-catenin信号通路调节c-Myc的表达，形成一个正反馈回路，促进肿瘤的发生。WSB1可以与β-catenin结合，抑制其泛素化和降解，从而促进c-Myc的表达。此外，WSB1的表达上调可以增强c-Myc的致瘤作用。这表明WSB1在肿瘤的发生发展中起着重要的作用[6]。
通过AlphaFold建模、虚拟筛选和分子动力学模拟研究，发现了一种新的WSB1抑制剂G490-0341。该抑制剂具有稳定的结构，具有进一步开发WSB1抑制剂的潜力。这为WSB1相关疾病的治疗提供了新的思路和策略[7]。
在巴西儿童中，WSB1和IL21R基因的变异与Th2免疫反应对蛔虫的感染相关。研究显示，WSB1和IL21R基因的变异与Th2免疫反应的标志物（如蛔虫特异性IgE和IL-5/IL-13）的表达水平升高相关。这表明WSB1/IL21R通路可能成为治疗Th2介导的疾病的新靶点[8]。
WSB1通过其E3连接酶活性促进pVHL的泛素化和降解，从而稳定HIF-1α的表达。这导致HIF-1α靶基因的表达上调，促进肿瘤的侵袭和转移。此外，WSB1的表达水平与pVHL水平和无转移生存期呈负相关。这揭示了pVHL调节的一个新机制，以及癌症获得侵袭性和转移倾向的机制[9]。
通过整合空间和单细胞转录组学，揭示了结直肠癌的肿瘤异质性和细胞间网络。研究发现，WSB1在结直肠癌中表达上调，与肿瘤的侵袭和转移相关。此外，WSB1在肿瘤微环境中与多种细胞类型相互作用，包括免疫细胞和成纤维细胞。这表明WSB1在结直肠癌的进展中发挥着重要的作用[10]。
综上所述，WSB1是一种重要的E3泛素连接酶，参与调控多种生物学过程。WSB1在发育、代谢、免疫调节和癌症进展中发挥着重要作用。WSB1的失调与多种疾病相关，包括癌症、炎症和寄生虫感染。此外，WSB1在肿瘤微环境中的相互作用和信号通路也为其治疗提供了新的靶点。因此，WSB1的研究对于深入理解其生物学功能和疾病发生机制具有重要意义，并为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. Haque, Moinul, Kendal, Joseph Keith, MacIsaac, Ryan Matthew, Demetrick, Douglas James. 2016. WSB1: from homeostasis to hypoxia. In Journal of biomedical science, 23, 61. doi:10.1186/s12929-016-0270-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27542736/
2. Zhang, Jie, Yu, Yuanyuan, Zou, Xiuqun, Chen, Lin-Feng, Yang, Xiao-Dong. . WSB1/2 target chromatin-bound lysine-methylated RelA for proteasomal degradation and NF-κB termination. In Nucleic acids research, 52, 4969-4984. doi:10.1093/nar/gkae161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38452206/
3. Boldrini, Laura, Bardi, Massimo. 2023. WSB1 Involvement in Prostate Cancer Progression. In Genes, 14, . doi:10.3390/genes14081558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37628609/
4. Lv, Wenjian, Zhang, Yunbin, Wu, Zhili, Yan, Yuanchang, Li, Yiping. . Identification of WSB1 gene as an important regulator in the development of zebrafish embryo during midblastula transition. In Acta biochimica et biophysica Sinica, 40, 478-88. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18535746/
5. Archange, Cendrine, Nowak, Jonathan, Garcia, Stéphane, Dagorn, Jean-Charles, Iovanna, Juan Lucio. 2008. The WSB1 gene is involved in pancreatic cancer progression. In PloS one, 3, e2475. doi:10.1371/journal.pone.0002475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18575577/
6. Gao, Xiaomeng, You, Jieqiong, Gong, Yanling, Yang, Bo, Cao, Ji. 2021. WSB1 regulates c-Myc expression through β-catenin signaling and forms a feedforward circuit. In Acta pharmaceutica Sinica. B, 12, 1225-1239. doi:10.1016/j.apsb.2021.10.021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35530152/
7. Weng, Ye, Pan, Chenghao, Shen, Zheyuan, Dong, Xiaowu, Chen, Jing. 2022. Identification of Potential WSB1 Inhibitors by AlphaFold Modeling, Virtual Screening, and Molecular Dynamics Simulation Studies. In Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM, 2022, 4629392. doi:10.1155/2022/4629392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35600960/
8. Carneiro, Valdirene Leão, da Silva, Hugo Bernardino Ferreira, Queiroz, Gerson de Almeida, Cooper, Philip J, Figueiredo, Camila Alexandrina. 2021. WSB1 and IL21R Genetic Variants Are Involved in Th2 Immune Responses to Ascaris lumbricoides. In Frontiers in immunology, 12, 622051. doi:10.3389/fimmu.2021.622051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33692795/
9. Kim, Jung Jin, Lee, Seung Baek, Jang, Jinsung, Wang, Liewei, Lou, Zhenkun. . WSB1 promotes tumor metastasis by inducing pVHL degradation. In Genes & development, 29, 2244-57. doi:10.1101/gad.268128.115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26545811/
10. Xiao, Jing, Yu, Xinyang, Meng, Fanlin, He, Ke, Lu, Ligong. 2024. Integrating spatial and single-cell transcriptomics reveals tumor heterogeneity and intercellular networks in colorectal cancer. In Cell death & disease, 15, 326. doi:10.1038/s41419-024-06598-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38729966/
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