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Cacul1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
CDK2 associated, cullin domain 1
基因别称
2700078E11Rik，2810417M16Rik，9830127L17Rik，D130033C15Rik
染色体号
Chr 19 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_030197.2 | Ensembl: ENSMUST00000081790
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~1133 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
Cacul1，即CDK-associated cullin 1，是一种细胞周期相关的新型基因，在细胞周期调控、细胞凋亡、肿瘤发生发展等方面发挥重要作用。Cacul1与多种细胞周期相关蛋白相互作用，参与调控细胞周期进程，影响细胞增殖、分化和凋亡。此外，Cacul1还与肿瘤抑制因子p53、雄激素受体（AR）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等分子相互作用，参与调控肿瘤的发生发展和代谢过程。
Cacul1在多种肿瘤组织中表达上调，如胶质瘤、结直肠癌、肺癌、胃癌、前列腺癌和胃癌等。Cacul1通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡和调节细胞周期进程等机制，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。此外，Cacul1还与多种信号通路相互作用，如p53信号通路、PI3K/AKT信号通路等，进一步影响肿瘤的发生发展。
在胶质瘤中，Cacul1的表达显著高于正常脑组织，Cacul1的敲低可以抑制胶质瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡，并导致G1/S转换阻滞。Cacul1的敲低还可以降低细胞周期相关蛋白CDK2、cyclinE1和cyclinA2的表达，同时增加CDK抑制蛋白p21的表达。此外，Cacul1的敲低还可以降低Bcl-2/Bax比例，进一步抑制细胞凋亡。这些结果表明，Cacul1可以促进胶质瘤细胞的增殖和抑制凋亡，可能作为胶质瘤的潜在致癌基因[1]。
Cacul1还可以通过抑制PML的SUMO化修饰，进而抑制p53的转录活性。PML是一种肿瘤抑制因子，其SUMO化修饰可以导致PML核体（PML-NBs）的形成，PML-NBs为靶标的翻译后修饰和蛋白质-蛋白质相互作用提供平台，从而调节基因表达和染色质完整性。Cacul1与PML相互作用，抑制PML的SUMO化修饰，导致PML-NB在细胞核中的大小调节。此外，Cacul1还可以通过与SUMO连接酶Ubc9相互作用，进一步抑制PML的SUMO化修饰。这些结果表明，Cacul1通过抑制PML的SUMO化修饰，进而抑制p53的转录活性[2]。
在前列腺癌中，Cacul1可以直接与AR相互作用，并抑制AR的转录活性。此外，Cacul1还可以与组蛋白去甲基化酶LSD1竞争结合AR，从而抑制LSD1介导的AR转录激活。Cacul1的敲低可以增强LSD1在AR靶基因启动子上的占据，并伴随H3K9me2的积累减少，H3K9me2是一种抑制性转录标记。这些结果表明，Cacul1通过抑制LSD1介导的AR激活，在前列腺癌中发挥抗肿瘤作用[3]。
Cacul1还可以通过稳定Nrf2蛋白，进而调节抗氧化反应。Nrf2是一种转录激活因子，负责协同上调ARE驱动的抗氧化和解毒基因。Nrf2的活性在基础水平上通过其泛素化由Cul3-Keap1复合物介导和随后的降解来严格调控。在应激条件下，Cul3-Keap1连接酶被抑制，导致Nrf2稳定和激活。Cacul1与Cul3-Keap1复合物结合，导致Nrf2泛素化水平降低，从而增强Nrf2的稳定和激活。Cacul1的敲低可以降低Nrf2的活性和细胞在应激条件下的存活率。这些结果表明，Cacul1通过调节Nrf2泛素化，进一步调节抗氧化反应[4]。
Cacul1还可以通过相互调节SIRT1和LSD1，抑制PPARγ的转录活性和脂肪生成。PPARγ是脂肪细胞分化的主要调节因子，与肥胖的发生发展密切相关。Cacul1直接与PPARγ结合，并通过核受体共抑制因子（CoRNR）盒2抑制PPARγ的转录活性和脂肪生成潜力。Cacul1的敲低导致SIRT1的减少和LSD1的增加，进而导致H3K9乙酰化增加和H3K9甲基化减少，以及PPARγ在脂肪生成过程中的激活。这些结果表明，Cacul1通过SIRT1和LSD1的相互调节，抑制PPARγ信号通路，进而抑制脂肪生成[5]。
Cacul1还可以通过调节细胞凋亡相关基因的表达，影响细胞的凋亡过程。在DNA损伤状态下，Cacul1的表达水平升高，并随着时间的推移逐渐降低。Cacul1的表达升高与p53无关，并且Cacul1的高表达可以抑制紫外线辐射和化疗药物诱导的细胞凋亡。这些结果表明，Cacul1在细胞凋亡中发挥作用，帮助细胞以p53非依赖性的方式跨越G1/S检查点，从而促进细胞存活[6]。
Cacul1还可以通过激活蛋白1（AP-1）的上调，促进胃癌细胞的侵袭和转移。幽门螺杆菌感染可以激活AP-1，进而上调Cacul1的表达。Cacul1的表达升高可以促进基质金属蛋白酶9（MMP9）和Slug的表达，从而增加肿瘤细胞的侵袭和转移。这些结果表明，幽门螺杆菌通过激活AP-1和上调Cacul1的表达，进而促进胃癌细胞的侵袭和转移[7]。
Cacul1还可以通过circ-ERBB2/miR-503/CACUL1和circ-ERBB2/miR-637/MMP-19信号通路，促进胃癌细胞的增殖和侵袭。circ-ERBB2是一种环状RNA，在胃癌组织和细胞中显著升高。circ-ERBB2可以与miR-503和miR-637结合，从而抑制miR-503和miR-637的表达。Cacul1和MMP-19分别是miR-503和miR-637的靶基因。circ-ERBB2可以通过circ-ERBB2/miR-503/CACUL1和circ-ERBB2/miR-637/MMP-19信号通路，促进胃癌细胞的增殖和侵袭[8]。
Cacul1还可以通过miR-219a-5p/CCNA2和miR-219a-5p/CACUL1信号通路，调节神经细胞的凋亡。miR-219a-5p是一种在创伤性脑损伤（TBI）患者血清中显著上调的miRNA。miR-219a-5p可以抑制CCNA2和CACUL1的表达，进而调节akt/Foxo3a和p53/Bcl-2信号通路，导致cleaved caspase-3的表达增加，从而诱导神经细胞凋亡。这些结果表明，miR-219a-5p可以通过miR-219a-5p/CCNA2和miR-219a-5p/CACUL1信号通路，调节神经细胞的凋亡[9]。
Cacul1还可以通过调节血清生化指标，影响羊的生理状态和功能。Cacul1与羊的血清胆固醇和葡萄糖水平相关，其基因多态性可能影响羊的生理状态和功能[10]。
综上所述，Cacul1是一种重要的细胞周期相关基因，在细胞周期调控、细胞凋亡、肿瘤发生发展等方面发挥重要作用。Cacul1通过与其他细胞周期相关蛋白、肿瘤抑制因子、转录因子等分子相互作用，参与调控细胞周期进程、细胞凋亡和肿瘤的发生发展。此外，Cacul1还可以通过调节抗氧化反应和脂肪生成等代谢过程，影响肿瘤的发生发展。Cacul1的研究有助于深入理解细胞周期调控、细胞凋亡和肿瘤发生发展的分子机制，为肿瘤的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Zhang, Xiaohua, Zhang, Tianying, Han, Xiaojuan, Gao, Xingchun, Gou, Xingchun. . CDK-associated Cullin 1 Promotes Cell Proliferation and Inhibits Cell Apoptosis in Human Glioblastoma. In Current cancer drug targets, 21, 870-880. doi:10.2174/1568009621666210602164225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34080964/
2. Fukuda, Tomomi, Kigoshi-Tansho, Yu, Naganuma, Takao, Tsuruta, Fuminori, Chiba, Tomoki. 2016. CACUL1/CAC1 attenuates p53 activity through PML post-translational modification. In Biochemical and biophysical research communications, 482, 863-869. doi:10.1016/j.bbrc.2016.11.125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27889610/
3. Choi, Hanbyeul, Lee, Sang Hyup, Um, Soo-Jong, Kim, Eun-Joo. 2016. CACUL1 functions as a negative regulator of androgen receptor in prostate cancer cells. In Cancer letters, 376, 360-6. doi:10.1016/j.canlet.2016.04.019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27085459/
4. Kigoshi, Yu, Fukuda, Tomomi, Endo, Tomoyuki, Tsuruta, Fuminori, Chiba, Tomoki. 2015. CACUL1/CAC1 Regulates the Antioxidant Response by Stabilizing Nrf2. In Scientific reports, 5, 12857. doi:10.1038/srep12857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26238671/
5. Jang, Min Jun, Park, Ui-Hyun, Kim, Jeong Woo, Um, Soo-Jong, Kim, Eun-Joo. 2017. CACUL1 reciprocally regulates SIRT1 and LSD1 to repress PPARγ and inhibit adipogenesis. In Cell death & disease, 8, 3201. doi:10.1038/s41419-017-0070-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29233982/
6. Kong, Ying, Qi, Xiaogai, Bai, Peisong, Nan, Kejun. . [Effect of cell cycle-related novel gene CACUL1 on the apoptosis of colorectal cancer cells in vitro]. In Xi bao yu fen zi mian yi xue za zhi = Chinese journal of cellular and molecular immunology, 29, 462-4, 468. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643261/
7. Kong, Ying, Ma, Li-qing, Bai, Pei-song, Chen, Nan-zheng, Nan, Ke-jun. 2013. Helicobacter pylori promotes invasion and metastasis of gastric cancer cells through activation of AP-1 and up-regulation of CACUL1. In The international journal of biochemistry & cell biology, 45, 2666-78. doi:10.1016/j.biocel.2013.08.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24004834/
8. Li, Xuesong, He, Mu, Guo, Jiajia, Cao, Ting. 2019. Upregulation of circular RNA circ-ERBB2 predicts unfavorable prognosis and facilitates the progression of gastric cancer via miR-503/CACUL1 and miR-637/MMP-19 signaling. In Biochemical and biophysical research communications, 511, 926-930. doi:10.1016/j.bbrc.2019.03.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30853181/
9. Yan, Jing, Bu, Xiaomin, Li, Zhuoling, Song, Jiaxi, Wang, Junjun. 2019. Screening the expression of several miRNAs from TaqMan Low Density Array in traumatic brain injury: miR-219a-5p regulates neuronal apoptosis by modulating CCNA2 and CACUL1. In Journal of neurochemistry, 150, 202-217. doi:10.1111/jnc.14717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31077370/
10. Kizilaslan, Mehmet, Arzik, Yunus, Behrem, Sedat, White, Stephen N, Cinar, Mehmet Ulas. 2024. Unravelling the Genetic Architecture of Serum Biochemical Indicators in Sheep. In Genes, 15, . doi:10.3390/genes15080990. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39202351/
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