智鼠故事 
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Usp45-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
ubiquitin specific petidase 45
基因别称
3110003C05Rik，4930550B20Rik，Gcap7
染色体号
Chr 4 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_152825 | Ensembl: ENSMUST00000065111
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~2.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:101850Homozygous null mice exhibit reduced scotopic and photopic responses and fewer cones
Usp45是一种去泛素化酶，其主要功能是特异性地去除泛素分子，从而抑制泛素化蛋白的降解，并在肿瘤发生中发挥重要作用。Usp45在多种类型的肿瘤中表达上调，与患者的总生存期和复发无病生存期呈负相关。此外，Usp45的结构变异、基因突变和基因拷贝数变异在不同类型的肿瘤中被鉴定出来。全癌分析显示，Usp45与mRNA甲基化、肿瘤异质性和肿瘤干细胞密切相关。在大多数类型的肿瘤中，Usp45的表达与许多免疫检查点分子和免疫调节因子如PD-L1呈正相关，而与肿瘤微环境中NK细胞、Th1细胞、巨噬细胞和树突状细胞的浸润水平呈负相关。最后，我们构建了Usp45在不同类型肿瘤中的ceRNA调控网络、蛋白-蛋白互作网络和下游调控网络。本研究首次探讨了Usp45在全癌中的潜在致癌作用，并为Usp45的进一步研究提供了见解[1]。
Usp45蛋白是乳酸乳球菌中的主要分泌蛋白，其信号肽被广泛用于工程策略中以分泌目的蛋白。然而，Usp45的生物学功能在25年的研究中一直不明确。在链球菌中，Usp45的失活和过表达研究表明，Usp45对于细胞分裂是必需的。此外，Usp45启动子被半乳糖高度激活。因此，Usp45可能通过作为肽聚糖水解酶介导细胞分离[2]。
Usp45基因编码的Usp45蛋白是乳酸乳球菌亚种乳酸乳球菌菌株MG1363的一种细胞外分泌蛋白。Usp45蛋白由461个氨基酸组成，包括一个27个氨基酸的信号肽和一个成熟的蛋白质。Usp45蛋白具有独特的氨基酸组成和分布，并且与肠球菌肠球菌的P54蛋白结构同源。到目前为止，尚未提出这种分泌蛋白的生物活性[3]。
USP45基因编码的去泛素化酶的纯合突变与Leber先天性黑蒙症（LCA）的发生相关。LCA是一种遗传性视网膜营养不良，是最早和最严重的类型。Usp45在人类和斑马鱼视网膜切片中的免疫组化揭示了在感光细胞内段中的富集表达。斑马鱼中usp45转录本的敲低导致视网膜发育异常，影响感光细胞，可以通过野生型usp45 mRNA成功挽救。此外，小鼠中Usp45的靶向敲除导致异常的电视网膜图反应，类似于LCA患者的反应。因此，USP45对于维持感光细胞功能是必不可少的[4]。
Usp45基因编码的Usp45蛋白是乳酸乳球菌的主要胞外蛋白。Usp45蛋白的信号肽具有三部分特征，可以有效地指导同源蛋白酶在乳酸乳球菌中的分泌，并且可以用于分泌芽孢杆菌耐热淀粉酶。这表明，乳酸乳球菌需要比革兰氏阴性菌更长的信号肽进行分泌[5]。
Usp45蛋白的信号肽可以驱动肠球菌肠球菌P13和肠球菌海雷氏菌DCH5产生的肠毒素P（EntP）和海雷氏菌JM79（HirJM79）的分泌和功能表达。这些重组基因编码的SP(usp45)融合到成熟的EntP（entP）或成熟的HirJM79（hirJM79）上，可以驱动这些细菌素在乳酸乳球菌中的产生和分泌。乳酸乳球菌NZ9000菌株的EntP产生菌株的抗菌活性显著高于EntP产生菌株[6]。
在工程细菌中，尚缺乏一种简单通用的方法来增强胞外蛋白的产量。噬菌体编码的孔蛋白可以用于将蛋白质输送到革兰氏阴性大肠杆菌和革兰氏阳性乳酸乳球菌的胞外环境中。当乳酸乳球菌NZ9000基因组中注释的孔蛋白基因LLNZ_RS10380（hol380）在大肠杆菌BL21（DE3）中重组表达时，Hol380在细胞质膜中聚合成六聚体，形成膜孔，允许胞质β-半乳糖苷酶（116 kDa）的通过，其胞外产量达到54.59 U/μl，占总活性的76.37%。然而，在乳酸乳球菌NZ9000中，过表达的Hol380不能将胞质蛋白释放到膜外，但与仅由信号肽Usp45指导的菌株相比，将链球菌核酸酶的分泌产量提高了2.55倍，将菌毛粘附素FaeG的分泌产量提高了2.40倍[7]。
为了获得产生P9蛋白的工程乳酸乳球菌，将P9成熟多肽链的密码子进行了优化，与N端信号肽Usp45融合，并在乳酸乳球菌NZ9000中表达。重组乳酸乳球菌NZP9的P9分泌通过SDS-PAGE和Western blotting成功检测到。值得注意的是，乳酸乳球菌NZP9的细胞上清刺激了NCI-H716细胞的GLP-1产生。GLP-1生物合成基因GCG和PCSK1的相对表达水平分别上调了1.63和1.53倍。因此，表达P9的工程乳酸乳球菌可能具有治疗糖尿病、肥胖和其他代谢紊乱的潜力[8]。
在成人Ph阴性B淋巴细胞白血病中，DNA拷贝数改变和拷贝中性杂合性缺失（cnLOH）与疾病预后相关。在36例接受ALL-2016方案治疗的Ph阴性B-ALL患者中，11q22-23区段的BIRC3、ATM和MLL基因的复制涉及是最不利的预后事件。此外，还发现了涉及USP45基因的拷贝数改变，这表明USP45可能参与B-ALL的发生和发展[9]。
在乳酸乳球菌中，异源表达牛溶菌酶的研究表明，当使用Usp45基因的启动子和完整的信号序列驱动时，可以有效地分泌溶菌酶。细胞裂解现象出现在产生溶菌酶片段的菌株中，包括溶菌酶的催化结构域，但在仅产生溶菌酶的非催化区域的对照菌株中没有观察到。因此，Usp45信号肽可以有效地指导溶菌酶的分泌[10]。
综上所述，Usp45是一种重要的去泛素化酶，参与调节蛋白质降解和细胞功能。Usp45在多种类型的肿瘤中表达上调，与患者的生存期和肿瘤微环境相关。此外，Usp45还参与细胞分裂、细胞壁代谢和蛋白质分泌等生物学过程。Usp45的研究对于深入理解去泛素化酶的生物学功能和肿瘤发生机制具有重要意义，并为肿瘤治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Li, Kai, Wang, Qian, Bian, Hua, Zhao, Xulin, Gong, Pengju. 2022. Comprehensive Analysis Reveals USP45 as a Novel Putative Oncogene in Pan-Cancer. In Frontiers in molecular biosciences, 9, 886904. doi:10.3389/fmolb.2022.886904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35836933/
2. Hernandez-Valdes, Jhonatan A, Huang, Chenxi, Kok, Jan, Kuipers, Oscar P. 2020. Another Breaker of the Wall: the Biological Function of the Usp45 Protein of Lactococcus lactis. In Applied and environmental microbiology, 86, . doi:10.1128/AEM.00903-20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32532874/
3. van Asseldonk, M, Rutten, G, Oteman, M, de Vos, W M, Simons, G. . Cloning of usp45, a gene encoding a secreted protein from Lactococcus lactis subsp. lactis MG1363. In Gene, 95, 155-60. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2123812/
4. Yi, Zhen, Ouyang, Jiamin, Sun, Wenmin, Wang, Panfeng, Zhang, Qingjiong. 2018. Biallelic mutations in USP45, encoding a deubiquitinating enzyme, are associated with Leber congenital amaurosis. In Journal of medical genetics, 56, 325-331. doi:10.1136/jmedgenet-2018-105709. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30573563/
5. van Asseldonk, M, de Vos, W M, Simons, G. . Functional analysis of the Lactococcus lactis usp45 secretion signal in the secretion of a homologous proteinase and a heterologous alpha-amylase. In Molecular & general genetics : MGG, 240, 428-34. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8413193/
6. Borrero, Juan, Jiménez, Juan J, Gútiez, Loreto, Cintas, Luis M, Hernández, Pablo E. 2010. Use of the usp45 lactococcal secretion signal sequence to drive the secretion and functional expression of enterococcal bacteriocins in Lactococcus lactis. In Applied microbiology and biotechnology, 89, 131-43. doi:10.1007/s00253-010-2849-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20842358/
7. Guo, Tingting, Cui, Yue, Zhang, Lingwen, Xu, Zhenxiang, Kong, Jian. 2022. Holin-assisted bacterial recombinant protein export. In Biotechnology and bioengineering, 119, 2908-2918. doi:10.1002/bit.28179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35822237/
8. Di, Wenxuan, Zhang, Yuchen, Zhang, Xinyuan, Hao, Yanling, Zhai, Zhengyuan. 2024. Heterologous expression of P9 from Akkermansia muciniphila increases the GLP-1 secretion of intestinal L cells. In World journal of microbiology & biotechnology, 40, 199. doi:10.1007/s11274-024-04012-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38727988/
9. Risinskaya, Natalya, Gladysheva, Maria, Abdulpatakhov, Abdulpatakh, Sudarikov, Andrey, Parovichnikova, Elena. 2023. DNA Copy Number Alterations and Copy Neutral Loss of Heterozygosity in Adult Ph-Negative Acute B-Lymphoblastic Leukemia: Focus on the Genes Involved. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms242417602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38139431/
10. Arnau, J, Hjerl-Hansen, E, Israelsen, H. . Heterologous gene expression of bovine plasmin in Lactococcus lactis. In Applied microbiology and biotechnology, 48, 331-8. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9352676/
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