Abhd14b-KO 基因敲除小鼠

ABHD14B，也称为ABHD14B，是一种代谢丝氨酸水解酶家族的成员，该家族是哺乳动物（包括人类）中最大的功能酶类之一，约占蛋白质组总量的1-2%。这个酶家族利用活性位点中保守的亲核丝氨酸残基来执行各种水解反应，包括蛋白酶、脂肪酶、酯酶、酰胺酶和转酰基酶，这些都是该家族的典型成员。在人类中，这个酶家族由超过250个成员组成，其中大约40%的成员在它们的内源性底物和它们调节的生物途径方面仍然未被注释。ABHD14B是该家族的一个外围成员，也被称为CCG1/TAFII250相互作用因子B，因为它被发现与转录起始因子TFIID相关。超过十年前，人类ABHD14B的晶体结构已被确定，但其内源性底物仍然难以捉摸。在一篇论文中，作者将ABHD14B注释为赖氨酸脱乙酰酶（KDAC），展示了该酶将一个乙酰基团从一个翻译后乙酰化的赖氨酸转移到辅酶A（CoA）的能力，以产生乙酰-CoA，同时再生蛋白质赖氨酸残基的自由氨基。作者通过体外生化分析，使用重组纯化的人ABHD14B，并结合在哺乳动物细胞系中的细胞研究，通过敲除ABHD14B和鉴定一个假定的底物结合位点来验证这些发现。最后，作者报道了开发和应用一种高度选择性的ABHD14B抗体，并使用它来绘制ABHD14B的细胞和组织分布，以及该酶可能生物学调节的代谢途径[1]。

在另一篇论文中，作者通过基因表达分析来定位散发神经内分泌肿瘤（GEP-NET）。这些肿瘤的特点是微小的、不显眼的原发性肿瘤，通常不能通过常规的物理检查检测到，直到肿瘤已经扩散并导致临床症状，才能被诊断。不能定位原发肿瘤的病例被称为NET伴CUP综合征（癌症未知原发综合征）。通过使用比较基因组杂交（array-CGH）和基因表达分析，作者比较了微分离的原发性和它们的转移，以识别可以用于肿瘤进展标记的基因。在下一步分析中，对41,078个基因进行层次聚类，揭示了三个基因[CD302、PPWD1和ABHD14B]，它们的表达水平可以根据其原发性的位置将转移分类为三个组。因为癌症治疗取决于原发性的位置，这些基因的表达水平有望解开NET的CUP综合征[2]。

在一项关于表观遗传组学的研究中，作者报告了全基因组DNA甲基化与手握力（HGS）之间的关系。他们发现，在9个基因中，特别是FBLN1、RXRA和ABHD14B中，有25个CpG位点达到全基因组显著性水平。许多富集项突出了钙通道、神经肌肉接头和骨骼肌器官发育。他们鉴定了21个HGS的差异性甲基化区域（DMRs），其中一些DMRs位于FBLN1、SLC30A8、CST3和SOCS3中。因果推断表明，FBLN1、RXRA、ABHD14B、MFSD6和TYW1B中16个顶级CpG的DNA甲基化可能影响HGS，而HGS影响FBLN1和RXRA中两个CpG的DNA甲基化。在验证分析中，FLBN1和ABHD14B中六个CpG的甲基化水平与社区人群中的HGS减弱呈负相关。这项研究发现了多个可能与HGS相关的DNA甲基化变体，特别是FBLN1和ABHD14B中的CpG。这些发现为肌肉力量下降的表观遗传修饰提供了新的线索[3]。

在一项关于双酚水解酶样（BPHL）基因的研究中，作者评估了BPHL基因缺失对野生型（WT）和Bphl基因敲除（KO）小鼠肠道稳定性、通透性和对伐昔洛韦的吸收的影响。他们发现，Bphl敲除小鼠没有明显的表型，Bphl缺失也没有改变伐昔洛韦在原位灌注期间的空肠通透性。在基因表达方面，Bphl敲除小鼠的某些组织中观察到Cyp3a11、Cyp3a16、Abhd14a和Abhd14b的酶促上调。最重要的是，他们发现，在BPHL缺失的情况下，伐昔洛韦迅速而有效地水解成阿昔洛韦，并且在口服给药后水解更为广泛（两种基因型）。总的来说，BPHL既不是伐昔洛韦在肠道前系统或系统内转化为阿昔洛韦所必需的[4]。

在一项关于环境化学物质对乳腺癌死亡率影响的研究中，作者探索了这些化学物质是否与人类乳腺癌死亡率相关。他们使用NanoString®对606名女性原发性乳腺癌患者的肿瘤中的MPB-和DEP-反应基因进行了分析，其中119名患者在15年以上的随访期间死于乳腺癌。对于每个基因，使用Cox比例风险模型来估计风险比（HR）和95%置信区间（CI）。结果在两个公开数据集中得到验证。从107个DEP-和77个MPB-反应基因中，分别有44个和30个基因与乳腺癌特异性死亡率显著相关。一些DEP反应基因（如ABHD14B）是乳腺癌死亡率的新基因，而MPB的顶级基因（SLC40A1和NTN4）是乳腺癌生存的已知预测因子。PLEKHA6是另一个新的生存预测因子，对激素受体状态敏感。因此，肿瘤中DEP-和MPB-反应基因的表达与乳腺癌死亡率相关，支持这些化学物质的暴露可能影响乳腺癌的进展[5]。

在一项关于连续孕期低剂量率照射对小鼠神经行为、海马细胞、mRNA和miRNA表达的影响的研究中，作者发现，在孕期照射的1岁小鼠中，没有发生明显的细胞变化，包括亚颗粒区的不成熟神经元、海马门区的成熟神经元和胶质细胞以及认知障碍和神经精神疾病的发展。然而，SHIRPA测试表明体重和体重指数（BMI）明显减少。开放场测试显示探索行为减少。器官重量显示睾丸、肾脏、心脏、肝脏和附睾的重量显著减少，但没有异常的病理学变化。mRNA和miRNA测序和qRT-PCR验证显示，在孕期照射的小鼠的海马体和血液中，Rubcnl和Abhd14b基因上调，Hspa1b、P4ha1和Banp基因下调。同时，在海马体中，miR-448-3p和miR1298-5p下调，而在血液中，miR-320-3p、miR-423-5p、miR-486b-5p、miR-486b-3p、miR-423-3p、miR-652-3p、miR-324-3p、miR-181b-5p、miR-let-7b和miR-6904-5p下调。目标扫描显示，Rubcnl是血液中miR-181b-5p的一个目标。因此，作者得出结论，孕期慢性照射，低剂量率为100 mGy/d，累积剂量为1.8 Gy或更低，可能不会对后代产生明显的健康不良反应。进一步研究不同低剂量率辐射暴露与累积高剂量可能为当局或监管机构设定新的辐射安全指南提供阈值剂量，以取代从急性高剂量/剂量率照射外推的指南，以减少在核事故或泄漏发生时不必要的紧急疏散或支出[6]。

在一项关于基于四个与耗竭CD8+ T细胞相关的基因构建预后模型的研究中，作者旨在开发一个基于耗竭CD8+ T细胞（CD8+ Tex）相关差异表达基因（DEGs）的TNBC预后模型，并研究其临床和免疫相关性。首先，使用来自TNBC患者的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据筛选出398个CD8+ Tex相关的基因。假时分析证实，CD8+ Tex主要聚集在分化通路的末端，使其成为TNBC进展中的一个关键子集。通过分析TCGA队列，确定了10个与CD8+ Tex相关的DEGs与TNBC患者的总生存期（OS）显著相关，并构建了一个包含四个生物标志物（GBP1、CTSD、ABHD14B和HLA-A）的预后模型。该模型在TCGA队列和外部队列中都表现出强大的预测能力，低风险组表现出免疫检查点分子和免疫细胞浸润的表达升高，以及对免疫治疗和化疗的更好反应。此外，这四个生物标志物在CD8+ Tex上高度表达，并与细胞通讯效率相关。因此，该模型有望成为预测TNBC患者预后和治疗有效性的新方法，为临床决策提供新的见解[7]。

综上所述，ABHD14B是一种代谢丝氨酸水解酶家族的成员，在多种生物学过程中发挥作用。它在神经内分泌肿瘤定位、肌肉力量、药物代谢、乳腺癌死亡率和神经行为方面具有重要作用。此外，ABHD14B还与耗竭CD8+ T细胞相关，可能影响TNBC的预后和治疗反应。ABHD14B的研究有助于深入理解其在生物过程中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。