Dcaf17-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Dcaf17-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-14736

品系全称

C57BL/6JCya-Dcaf17em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-75763-Dcaf17-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Dcaf17-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-14736) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
DDB1 and CUL4 associated factor 17
基因别称
2810055O12Rik,4833418A01Rik,A030004A10Rik,A930009G19Rik
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001165980.1 | Ensembl: ENSMUST00000154704
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5~9
敲除长度
~8933 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1923013Mice homozygous for a knock-out allele exhibit male infertility associated with defects in spermatogenesis.
Dcaf17,也称为DDB1-和CUL4相关的因子17,是一种编码底物受体蛋白的基因,这些蛋白是Cullin-RING E3泛素连接酶复合物的组成部分,这些复合物在多种细胞过程中发挥着关键作用。Dcaf17在多种组织和细胞类型中表达,但在睾丸中表达量最高,这与它在精子发生中的重要作用相一致。Dcaf17的突变与多种疾病相关,包括卵巢早衰(POI)、Woodhouse-Sakati综合征和男性不育。

卵巢早衰是一种由卵巢卵泡耗尽引起的疾病,导致女性在40岁之前出现不孕。POI具有强烈的家族和异质性的遗传背景。在一篇关于POI遗传学的综述中,研究者们识别出107个与POI发病机制相关的基因,其中Dcaf17是34个与综合征性POI相关的基因之一,主要涉及代谢功能和减数分裂/DNA修复[1]。此外,Dcaf17突变也与Woodhouse-Sakati综合征相关,这是一种罕见的常染色体隐性遗传病,其特征包括进行性感音神经性耳聋、脱发、轻度至中度智力障碍和性腺功能减退。在一项研究中,研究者们报告了一个大的近亲繁殖家系,其中多个成员表现出Woodhouse-Sakati综合征的特征。全外显子组测序发现DCAF17基因中存在一个剪接位点缺失,导致异常剪接和翻译的截断蛋白,这是导致该家系成员出现典型表型和临床实验室检查结果的原因[2]。

另一项研究通过基因敲除小鼠模型发现,Dcaf17基因的缺失会导致精子发生缺陷和男性不育。Dcaf17敲除小鼠产生的精子数量少,形状异常,运动能力显著降低。组织学检查显示Dcaf17敲除小鼠的睾丸存在生精障碍,包括精子细胞脱落和间质细胞增生。此外,Dcaf17敲除导致精子细胞顶体帽形成不对称,核浓缩受损和圆形精子细胞向细长精子细胞转变异常。这些数据首次表明DCAF17对精子发生至关重要[3]。

在一项针对两个无关联家系中5名具有综合征性高促性腺激素性性腺功能减退症的女性进行的外显子组测序研究中,研究者们发现了DCAF17基因中的两个新型失活突变。在4名土耳其兄弟姐妹中发现了DCAF17外显子2(c.127-1G>C)的新型纯合突变,而在1名美国患者中发现了外显子5(c.C535T;p.Gln179*)和外显子9(c.G906A;p.Trp302*)的复合杂合突变。为了模拟Dcaf17的功能缺失,研究者们使用CRISPR/Cas9技术生成了一个小鼠模型,该模型在Dcaf17外显子2中表现出女性亚生育能力和男性不育。这些结果表明,Dcaf17在哺乳动物性腺发育和不育中发挥着重要作用[4]。

在一项关于Dcaf17敲除小鼠的研究中,研究者们发现Dcaf17的缺失会导致小鼠睾丸转录组失调。RNA测序分析显示,与Dcaf17野生型小鼠相比,Dcaf17敲除小鼠的睾丸中存在大量差异表达基因,包括蛋白质编码基因和长链非编码RNA。基因本体分析表明,由于Dcaf17的缺失,蛋白质降解、转录调控和染色质重塑等主要生物学过程受到影响。研究者们发现,Dcaf17缺失上调了多个体细胞基因,而下调了多个与生殖细胞相关的基因。此外,大量上调基因在精原细胞和精母细胞中高表达,而大多数下调基因主要在圆形精子细胞中表达。这些数据表明,Dcaf17的缺失直接影响或间接影响了小鼠睾丸的蛋白质稳态和转录组特征[5]。

在一项关于Woodhouse-Sakati综合征的研究中,研究者们使用外显子组测序技术在一个近亲繁殖家系中发现了DCAF17基因中的一种新型双等位基因缺失。该缺失导致DCAF17编码的蛋白质截断,从而无法与DDB1相互作用,这是DCAF17发挥功能所必需的。这一发现表明,DCAF17在发育和维持成年组织稳态中发挥着至关重要的作用[6]。

在一项关于中国Woodhouse-Sakati综合征家系的研究中,研究者们发现DCAF17基因中存在一种新型双等位基因缺失。该缺失导致阅读框移位和终止密码子的形成,进而导致蛋白质截断。此外,研究者们发现,患者表现出低胰岛素和C肽释放,表明DCAF17基因突变可能导致胰腺β细胞功能障碍,进而导致糖尿病的发生[7]。

在一项关于卡塔尔Woodhouse-Sakati综合征患者的研究中,研究者们报告了58例新病例,并对其临床和分子特征进行了分析。研究发现,这些患者表现出广泛的临床异质性,包括内分泌和皮肤表现、糖尿病、甲状腺功能减退、神经系统和行为异常等。此外,所有患者都表现出独特的面部特征,而锥体外系表现则不常见。这项研究是迄今为止关于卡塔尔Woodhouse-Sakati综合征患者的最大规模研究,突出了卡塔尔患者中WSS的高发病率和临床异质性[8]。

综上所述,Dcaf17是一种重要的基因,在哺乳动物的性腺发育和不育中发挥着重要作用。Dcaf17的突变与多种疾病相关,包括卵巢早衰、Woodhouse-Sakati综合征和男性不育。这些研究结果表明,Dcaf17在维持正常的生殖功能和避免相关疾病的发生中发挥着至关重要的作用。

参考文献:
1. França, Monica Malheiros, Mendonca, Berenice Bilharinho. 2021. Genetics of ovarian insufficiency and defects of folliculogenesis. In Best practice & research. Clinical endocrinology & metabolism, 36, 101594. doi:10.1016/j.beem.2021.101594. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34794894/
2. Fozia, Fozia, Shah, Khadim, Nazli, Rubina, Khan, Saadullah, Alotaibi, Amal. 2021. Novel splicing-site mutation in DCAF17 gene causing Woodhouse-Sakati syndrome in a large consanguineous family. In Journal of clinical laboratory analysis, 36, e24127. doi:10.1002/jcla.24127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34877714/
3. Ali, Asmaa, Mistry, Bhavesh V, Ahmed, Hala A, Alkuraya, Fowzan S, Assiri, Abdullah. 2018. Deletion of DDB1- and CUL4- associated factor-17 (Dcaf17) gene causes spermatogenesis defects and male infertility in mice. In Scientific reports, 8, 9202. doi:10.1038/s41598-018-27379-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29907856/
4. Shah, K, Jan, A, Ahmad, F, Ramzan, K, Ahmad, W. 2019. Woodhouse-Sakati syndrome in a family is associated with a homozygous start loss mutation in the DCAF17 gene. In Clinical and experimental dermatology, 45, 159-164. doi:10.1111/ced.14046. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31323129/
5. Abu-Dawud, Raed, Mistry, Bhavesh V, Rajab, Mohamed, Colak, Dilek, Assiri, Abdullah M. 2022. Disruption of male fertility-critical Dcaf17 dysregulates mouse testis transcriptome. In Scientific reports, 12, 21456. doi:10.1038/s41598-022-25826-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36509865/
6. Ali, R H, Shah, K, Nasir, A, Coucke, P J, Ahmad, W. 2016. Exome sequencing revealed a novel biallelic deletion in the DCAF17 gene underlying Woodhouse Sakati syndrome. In Clinical genetics, 90, 263-9. doi:10.1111/cge.12700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26612766/
7. Zhou, Min, Shi, Ningjie, Zheng, Juan, Zhu, Feng, Li, Huiqing. 2021. Case Report: A Chinese Family of Woodhouse-Sakati Syndrome With Diabetes Mellitus, With a Novel Biallelic Deletion Mutation of the DCAF17 Gene. In Frontiers in endocrinology, 12, 770871. doi:10.3389/fendo.2021.770871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35002959/
8. Ali, Rehab, Al-Dewik, Nader, Mohammed, Shayma, Al-Sulaiman, Reem, Ben-Omran, Tawfeg. 2021. Expanding on the phenotypic spectrum of Woodhouse-Sakati syndrome due to founder pathogenic variant in DCAF17: Report of 58 additional patients from Qatar and literature review. In American journal of medical genetics. Part A, 188, 116-129. doi:10.1002/ajmg.a.62501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34590781/