Mff-KO 基因敲除小鼠

Mff基因，也称为线粒体分裂因子（Mitochondrial fission factor），是线粒体分裂过程中至关重要的一个调控因子。线粒体分裂是细胞中维持线粒体数量和形态的动态过程之一，这一过程对于细胞的功能和健康至关重要。Mff主要通过与Drp1（dynamin-related protein 1）相互作用，促进Drp1在线粒体外膜上的募集和组装，进而触发线粒体的分裂过程。线粒体的分裂对于细胞的能量代谢、细胞凋亡、细胞信号传导和细胞器的质量控制等方面发挥着重要作用。

线粒体分裂对于心脏健康至关重要。研究表明，心脏中的线粒体相对静止，但其形态变化对于细胞功能，如能量产生、细胞器完整性和应激反应等方面至关重要。线粒体融合蛋白，如Mfn1/2和Opa1，除了促进融合外，还参与内质网连接、自噬、嵴重塑和细胞凋亡的调节等过程。相反，线粒体分裂过程，由Mff、Drp1、Fis1和MiD49/51等蛋白质调控，对于通过自噬消除受损线粒体和确保细胞分裂的顺利进行至关重要。在心脏系统中，线粒体动力学的失调已被证明会导致心脏肥大、心力衰竭、缺血/再灌注损伤以及各种心脏疾病，包括代谢性和遗传性心肌病。此外，与氧化应激相关的线粒体功能障碍在动脉粥样硬化、高血压和肺动脉高压中也发挥着重要作用。因此，了解和调控线粒体动力学是心脏疾病治疗中的一个有希望的策略[1]。

肝脏中的线粒体对于代谢适应营养状态的变化起着核心作用。研究发现，食物感知可以迅速通过AKT依赖性磷酸化MffS131来诱导肝脏中的线粒体断裂。这一过程受到下丘脑POMC表达神经元的激活介导。研究发现，MffS131G敲入突变小鼠表现出肝脏线粒体动力学改变和胰岛素刺激下肝糖生成抑制受损。这表明，下丘脑-肝脏轴的快速激活可以适应线粒体功能，以应对预期中的营养状态变化，从而控制肝糖代谢[2]。

巨噬细胞衍生的25-羟基胆固醇（25-HC）在动脉粥样硬化的发展中发挥着重要作用。研究发现，巨噬细胞衍生的25-HC加速了动脉粥样硬化的发展，通过自分泌和旁分泌作用促进斑块不稳定。25-HC增强了脂质负荷巨噬细胞的炎症反应，并抑制了斑块内平滑肌细胞的迁移。25-HC通过改变质膜中可及的胆固醇池，改变了Toll样受体4信号传导，促进了核因子-κB介导的促炎基因表达，并增加了细胞凋亡的敏感性。这些作用独立于25-HC介导的肝脏X受体或SREBP转录活性的调节。巨噬细胞产生的25-HC放大了其炎症表型，从而促进了动脉粥样硬化的发展[3]。

TRPA1和TRPV1通道在香烟烟雾诱导的气道上皮细胞损伤模型中发挥着重要作用。研究发现，TRPA1和TRPV1通道通过调节氧化应激、炎症和线粒体损伤，介导了香烟烟雾提取物（CSE）对支气管和肺泡上皮细胞的损伤。CSE处理增加了细胞内和线粒体氧化应激，诱导了Ca2+内流，增加了炎症基因的表达，减少了抗氧化基因的表达，并抑制了线粒体呼吸链（MRC）复合物的活性。CSE处理还增加了线粒体分裂蛋白（MFF和DRP1）、Caspase-1和NLRP3蛋白的表达，并减少了线粒体融合蛋白（MFN2和OPA1）的表达。TRPA1和TRPV1通道的抑制可以减少氧化应激，阻断Ca2+内流，并抑制CSE诱导的炎症和抗氧化基因表达的改变。这些结果提示，TRPA1和TRPV1通道的抑制可能是慢性阻塞性肺病（COPD）的潜在治疗方法[4]。

糖尿病肾病（DKD）是导致肾衰竭的主要原因，并且具有显著的遗传成分。研究发现，DKD与TENM2基因中的一个新内含子变异（rs72831309）相关，该变异与慢性肾脏病（eGFR<60 ml/min per 1.73 m2）和DKD（微量白蛋白尿或更严重）的风险降低相关。此外，研究发现，COL20A1、DCLK1、EIF4E、PTPRN-RESP18、GPR158、INIP-SNX30、LSM14A和MFF等基因与DKD相关。这些发现为DKD的病理发生提供了新的遗传因素，并为DKD的治疗提供了新的潜在靶点[5]。

NLRX1-SLC39A7复合物在调节线粒体动力学和自噬中发挥着重要作用。研究发现，NLRX1的缺失与椎间盘细胞衰老和椎间盘退变（IDD）进展相关，涉及线粒体质量的紊乱。NLRX1可以通过结合线粒体动力学因子（p-DNM1L、L-OPA1:S-OPA1、OMA1）和自噬活性来促进线粒体质量。NLRX1与锌转运蛋白SLC39A7相互作用，并通过形成NLRX1-SLC39A7复合物来调节线粒体Zn2+转运，进而调节线粒体动力学和自噬。NLRX1功能的恢复可以通过基因过表达或药理学激动剂（NX-13）治疗来实现，从而调节线粒体分裂和融合以及自噬，维持线粒体稳态，改善椎间盘细胞衰老，并使椎间盘恢复活力[6]。

原发性干燥综合征（pSS）是一种慢性进行性自身免疫性疾病，以唾液腺和泪腺的淋巴细胞浸润为特征。研究发现，pSS患者唾液腺上皮线粒体的形态改变与细胞生物能的改变有关。通过生物信息学分析和临床样本的验证，发现pSS患者唾液腺中与线粒体功能相关的基因表达发生改变。此外，临床数据表明，pSS样本中线粒体分裂（Fis1、DRP1和MFF）和融合（MFN1、MFN2和OPA1）基因的表达下调，与公共验证数据库的结果一致。这些发现揭示了pSS患者唾液腺中线粒体功能障碍与免疫微环境之间的相互作用，这可能为基于线粒体功能调节的SS临床管理提供重要的见解[7]。

Mff基因突变与多种线粒体疾病相关。研究发现，Mff基因突变可以导致双侧斑块样黄斑萎缩和色素性视网膜病变。一名18个月大的男性婴儿出现了缺乏物体追踪能力，正常发育退步，肌阵挛癫痫和脑脊髓炎的症状。眼底检查发现视网膜色素上皮层中存在双侧细小的色素减退病变。此外，黄斑区存在双侧的地理萎缩，与相邻的正常视网膜有明显的边界。在Mff基因中检测到纯合子pT198A（c.592A>G）错义突变。这表明，Mff基因变异可能导致视网膜病变[8]。

CREG1（细胞E1A刺激基因的细胞抑制因子1）在组织稳态中发挥重要作用，并影响大自噬/自噬以保护心血管功能。研究发现，CREG1的缺乏导致骨骼肌运动耐力下降，并伴有线粒体质量和数量的异常。CREG1的缺乏还与PINK1和PRKN/PARKIN水平升高以及线粒体蛋白PTGS2/COX2、COX4I1/COX4和TOMM20水平降低相关。这些结果表明，CREG1的缺乏加速了骨骼肌中自噬的诱导。CREG1的获得和丧失功能突变改变了线粒体形态和功能，损害了C2C12细胞中的自噬。此外，HSPD1/HSP60与CREG1相互作用，拮抗CREG1的降解，并参与自噬的调节。这些发现表明，CREG1定位于线粒体，并在自噬调节中发挥着重要作用，从而决定了骨骼肌在生长过程或疾病条件下的萎缩[9]。

综上所述，Mff基因是线粒体分裂过程中至关重要的调控因子，对于细胞功能和健康至关重要。Mff基因的突变与多种疾病相关，包括心脏疾病、肝脏疾病、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、干燥综合征和视网膜病变等。Mff基因的研究有助于深入理解线粒体分裂的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。