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Setmar-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
SET domain without mariner transposase fusion
基因别称
5830404F24Rik，Etet2
染色体号
Chr 6 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_178391 | Ensembl: ENSMUST00000049246
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~3.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
SETMAR，也称为Metnase，是一种多功能的蛋白质，它作为一种蛋白质赖氨酸甲基转移酶，在多种DNA过程中发挥重要作用。这些过程包括DNA修复、基因表达调控、DNA不合法整合和DNA解结。SETMAR蛋白的组成独特，因为其SET结构域与一个失活的DNA转座酶结构域融合，赋予其在灵长类动物中具有新的基因调控功能。SETMAR蛋白通过其SET结构域介导的组蛋白H3K36二甲基化，以及其DNA转座酶结构域介导的DNA结合活性，参与基因表达调控。
SETMAR在多种癌症中表现出失调，这表明它可能具有潜在的病理学作用。例如，在甲状腺癌中，SETMAR被证明是影响甲状腺癌细胞分化的关键基因。SETMAR能够显著调节甲状腺癌细胞的增殖、上皮-间质转化（EMT）、与甲状腺分化相关的基因表达、放射性碘摄取以及MAPK抑制剂为基础的红分化治疗的敏感性。其机制涉及SETMAR在SMARCA2启动子区域对二甲基化的H3K36进行甲基化，从而促进SMARCA2的转录。SMARCA2能够结合甲状腺分化转录因子（TTFs）PAX8和FOXE1的增强子，通过增强染色质可及性来促进它们的表达[1]。
在灵长类动物中，SETMAR的全蛋白序列受到强烈的净化选择压力，其功能是加强现有的生物学功能而不是提供新的功能。SETMAR蛋白在复制、转录和翻译的调控网络中发挥重要作用。在胚胎发生过程中，SETMAR似乎有助于大脑发育。研究还发现，SETMAR蛋白与大脑中与发声和学习发声相关的基因直接相互作用。这些发现为SETMAR与灵长类动物认知能力的发展提供了新的研究思路[2]。
SETMAR基因转录本变异体在儿童急性白血病中的表达模式也得到了研究。研究发现，SETMAR基因转录本变异体在急性髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中表达升高，这表明SETMAR可能在白血病的发病机制中发挥作用。此外，SETMAR表达还与ALL患者的染色体易位状态相关，提示SETMAR可能通过影响基因表达参与白血病的发病机制[3]。
SETMAR蛋白的赖氨酸甲基转移酶活性在调节人类转录组方面具有广泛的影响。SETMAR蛋白的DNA结合结构域能够识别转座子末端残留，并通过其甲基转移酶活性调节基因表达。SETMAR蛋白的过表达导致约1500个基因的表达发生显著变化，这些基因富集于KEGG癌症通路，包括几个对发育和分化重要的转录因子。SETMAR蛋白的甲基转移酶活性缺失突变体的表达改变了更少的基因表达，其中77%的基因表达下调，没有显著富集的KEGG通路。这些数据支持了一个模型，即SETMAR是灵长类动物特有的调控网络的一部分，该网络以包含转座子末端的基因子集为中心[4]。
SETMAR蛋白在人类基因组中的结合位点也得到了研究。研究发现，SETMAR蛋白在人类基因组中的结合位点与HsMar1转座子末端的反向末端重复序列（ITRs）完美相关。然而，没有在非ITR序列上检测到非靶向事件。这表明SETMAR蛋白的序列特异性结合是决定其与染色质结合亲和力的关键因素。SETMAR蛋白与ITR序列的结合亲和力越高，其对染色质的抑制就越强[5]。
SETMAR蛋白的替代剪接在膀胱癌的淋巴转移中也发挥着重要作用。研究发现，NONO蛋白在膀胱癌组织中显著下调，并与淋巴结转移状态、肿瘤分期和预后相关。功能研究表明，NONO蛋白能够显著抑制膀胱癌细胞迁移、侵袭和淋巴结转移。机制研究表明，NONO蛋白通过其RRM2结构域与SETMAR基因结合，调节SETMAR的替代剪接，从而抑制膀胱癌的淋巴转移。SETMAR-L的过表达显著逆转了NONO敲低膀胱癌细胞的转移[6]。
SETMAR蛋白在胶质母细胞瘤（GBM）的复发中也发挥着重要作用。研究发现，SETMAR蛋白在GBM的残余细胞中高表达，这些残余细胞对治疗具有抵抗性。SETMAR蛋白通过介导高水平的H3K36me2和全球异染色质化，激活非同源末端连接（NHEJ）修复途径，从而促进GBM的复发。SETMAR蛋白的敲低导致残余细胞发生不可逆的衰老，并部分通过降低H3K36me2介导。SETMAR蛋白的H3K36A突变体不能在双链断裂处保留Ku80，从而损害NHEJ修复，导致体外和体内的细胞凋亡和肿瘤发生能力丧失。NHEJ途径的药理抑制模拟了H3K36突变的效果，证实了RR细胞对其生存的依赖。这些结果表明，SETMAR-NHEJ调控轴对RR细胞的生存至关重要，其阻断可以防止GBM的复发[7]。
SETMAR蛋白在套细胞淋巴瘤（MCL）中也是SOX11的直接靶点。研究发现，SETMAR蛋白是SOX11蛋白的直接靶点，其表达与SOX11的表达显著相关。SETMAR蛋白在MCL细胞系和原发MCL中受到SOX11的直接调控。SETMAR蛋白在MCL细胞中的表达变化对细胞增殖或短期生存没有显著影响[8]。
SETMAR蛋白在胶质母细胞瘤（GBM）中存在多种异构体。研究发现，SETMAR蛋白在GBM中存在两种主要的异构体：SETMAR-2100和SETMAR-1200。SETMAR-1200是一种新的小SETMAR蛋白，在GBM和GBM干细胞中富集。SETMAR-1200能够通过非同源末端连接增加DNA修复，尽管其效率低于常规SETMAR蛋白。SETMAR蛋白的表达可以通过替代剪接和替代起始密码子使用进行调节。这些结果表明，SETMAR蛋白的不同异构体可能在GBM的发生发展中发挥不同的作用[9]。
综上所述，SETMAR蛋白是一种多功能的蛋白质，在DNA修复、基因表达调控和癌症发生发展中发挥着重要作用。SETMAR蛋白的失调与多种癌症的发生发展相关，包括甲状腺癌、白血病、膀胱癌和胶质母细胞瘤。SETMAR蛋白的替代剪接和异构体形成可能为其在癌症中的功能提供新的研究思路。SETMAR蛋白的研究有助于深入理解其生物学功能和在癌症发生发展中的作用，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Zhang, Wei, Ruan, Xianhui, Huang, Yue, Zheng, Xiangqian, Gao, Ming. 2024. SETMAR Facilitates the Differentiation of Thyroid Cancer by Regulating SMARCA2-Mediated Chromatin Remodeling. In Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 11, e2401712. doi:10.1002/advs.202401712. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38900084/
2. Lié, Oriane, Renault, Sylvaine, Augé-Gouillou, Corinne. 2022. SETMAR, a case of primate co-opted genes: towards new perspectives. In Mobile DNA, 13, 9. doi:10.1186/s13100-022-00267-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35395947/
3. Boroumand-Noughabi, Samaneh, Pashaee, Ali, Montazer, Mehdi, Sadeghian, Mohammad Hadi, Keramati, Mohammad Reza. 2023. Investigating the Expression Pattern of the SETMAR Gene Transcript Variants in Childhood Acute Leukemia: Revisiting an Old Gene. In Journal of pediatric hematology/oncology, 45, e603-e608. doi:10.1097/MPH.0000000000002624. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36706314/
4. Tellier, Michael. 2021. Structure, Activity, and Function of SETMAR Protein Lysine Methyltransferase. In Life (Basel, Switzerland), 11, . doi:10.3390/life11121342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34947873/
5. Tellier, Michael, Chalmers, Ronald. . Human SETMAR is a DNA sequence-specific histone-methylase with a broad effect on the transcriptome. In Nucleic acids research, 47, 122-133. doi:10.1093/nar/gky937. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30329085/
6. Miskei, Márton, Horváth, Adrienn, Viola, Lívia, Ivics, Zoltán, Székvölgyi, Lóránt. 2021. Genome-wide mapping of binding sites of the transposase-derived SETMAR protein in the human genome. In Computational and structural biotechnology journal, 19, 4032-4041. doi:10.1016/j.csbj.2021.07.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34377368/
7. Xie, Ruihui, Chen, Xu, Cheng, Liang, Huang, Jian, Lin, Tianxin. 2020. NONO Inhibits Lymphatic Metastasis of Bladder Cancer via Alternative Splicing of SETMAR. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 29, 291-307. doi:10.1016/j.ymthe.2020.08.018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32950106/
8. Kaur, Ekjot, Nair, Jyothi, Ghorai, Atanu, Moiyadi, Aliasgar, Dutt, Shilpee. . Inhibition of SETMAR-H3K36me2-NHEJ repair axis in residual disease cells prevents glioblastoma recurrence. In Neuro-oncology, 22, 1785-1796. doi:10.1093/neuonc/noaa128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32458986/
9. Wang, Xiao, Björklund, Stefan, Wasik, Agata M, Christensson, Birger, Sander, Birgitta. 2010. Gene expression profiling and chromatin immunoprecipitation identify DBN1, SETMAR and HIG2 as direct targets of SOX11 in mantle cell lymphoma. In PloS one, 5, e14085. doi:10.1371/journal.pone.0014085. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21124928/
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