Als2-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Als2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-14255

品系全称

C57BL/6JCya-Als2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-74018-Als2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Als2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-14255) were purchased from Cyagen.
交付类型
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性别
基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
alsin Rho guanine nucleotide exchange factor
基因别称
3222402C23Rik,9430073A21Rik,Als2cr6,Alsin,mKIAA1563
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_028717.6 | Ensembl: ENSMUST00000027178
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~8
敲除长度
~9503 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1921268Homozygous null mutations in this gene may result in increased body weight, altered endosome trafficking, modest motor behavioral abnormalities, altered anxiety responses, impaired axonal transport, and mild neurolopathogical deficits including axonal degeneration in the corticospinal tract.
基因Als2,也称为Alsin Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor,是一种编码1657个氨基酸残基的蛋白质,分子量约为185 kDa。该蛋白质在人体多种组织中广泛表达,主要集中在大脑和脊髓中。Alsin是一种多结构域蛋白,包含三个预测的鸟苷酸交换因子(GEF)结构域:N-端的RCC1样结构域、中央的Dbl同源性和pleckstrin同源(DH/PH)结构域以及C-端的VPS9结构域。此外,Alsin在DH/PH和VPS9结构域之间还包含八个连续的膜占有和识别结构域(MORN)[5]。

Alsin的生物学功能主要涉及Rab5小GTP酶的激活,参与细胞的内体/膜转运和融合,以及促进神经元培养中的神经突生长。此外,Alsin还具有神经保护作用,可对抗细胞毒性,如突变型Cu/Zn超氧化物歧化酶1(SOD1)介导的毒性、氧化应激和兴奋性毒性[5]。Alsin通过激活Rac1/磷脂酰肌醇-3激酶/Akt3通路,特异性抑制SOD1诱导的运动神经元死亡[6]。

Als2基因的突变与几种神经退行性疾病相关,包括婴儿期发病的进行性痉挛性截瘫(IAHSP)、青少年原发性侧索硬化(JPLS)和青少年肌萎缩侧索硬化(JALS)。这些疾病的特点是上运动神经元的进行性退变,部分伴有下运动神经元的受累。Als2基因突变导致Alsin蛋白功能的丧失,从而引发运动功能障碍和/或退变[3,5,7]。

研究发现,Als2基因突变可能导致Alsin蛋白的早期终止翻译或进化上保守的氨基酸被替代,从而影响其功能[3,5,7]。突变可能位于Alsin蛋白的保守和功能结构域,如Rab5结合域和GEF结构域,从而影响Alsin的寡聚化状态或与蛋白质伴侣的相互作用[1]。例如,在伊朗库尔德族家庭中,研究人员发现了一种新型的Als2基因突变,即c.2110 C>T(p.Arg704X),该突变位于Alsin蛋白的保守和功能结构域[2]。

为了研究Als2缺乏症的病理机制,研究人员构建了多种Als2敲除小鼠模型。尽管Als2/Alsin的缺失并未对小鼠的运动神经元生存或功能产生严重影响,但观察到的细微行为和病理缺陷有助于我们理解Alsin与运动神经元功能障碍之间的关系[4]。这些研究结果表明,Alsin在神经元发育和神经退行性疾病的发生中发挥着重要作用。

此外,研究发现Als2基因突变可能与其他神经退行性疾病的发病机制存在关联。例如,C9ORF72基因内含子中GGGGCC重复扩张是导致肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)最常见的原因。研究发现,C9ORF72与内体相互作用,并在运动神经元中参与正常的囊泡转运和溶酶体生物发生。GGGGCC重复扩张导致C9ORF72表达减少,通过两种机制引发神经退变:谷氨酸受体积累导致兴奋性毒性,以及来自重复扩张的神经毒性二肽重复蛋白清除受损[8]。

综上所述,Als2基因编码的Alsin蛋白在神经元发育、内体动力学和神经退行性疾病的发生中发挥着重要作用。Als2基因突变可能导致Alsin蛋白功能丧失,进而引发运动功能障碍和/或退变。这些研究结果为深入理解Als2基因突变相关神经退行性疾病的发病机制提供了重要线索,并为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Miceli, Marcello, Exertier, Cécile, Cavaglià, Marco, Vallone, Beatrice, Deriu, Marco A. 2022. ALS2-Related Motor Neuron Diseases: From Symptoms to Molecules. In Biology, 11, . doi:10.3390/biology11010077. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35053075/
2. Daneshmandpour, Yousef, Bahmanpour, Zahra, Kazeminasab, Somayeh, Darvish, Hossein, Emamalizadeh, Babak. 2022. A novel mutation in the ALS2 gene in an iranian kurdish family with juvenile amyotrophic lateral sclerosis. In Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration, 24, 148-151. doi:10.1080/21678421.2022.2100263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35852402/
3. Yoganathan, Sangeetha, Kumar, Madhan, Aaron, Rekha, Oommen, Samuel Philip, Danda, Sumita. 2024. Phenotype and Genotype of Children with ALS2 gene-Related Disorder. In Neuropediatrics, 56, 20-28. doi:10.1055/s-0044-1791256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39424348/
4. Cai, Huaibin, Shim, Hoon, Lai, Chen, Yang, Wan Jou, Chandran, Jayanth. 2008. ALS2/alsin knockout mice and motor neuron diseases. In Neuro-degenerative diseases, 5, 359-66. doi:10.1159/000151295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18714162/
5. Hadano, Shinji, Kunita, Ryota, Otomo, Asako, Suzuki-Utsunomiya, Kyoko, Ikeda, Joh-E. 2007. Molecular and cellular function of ALS2/alsin: implication of membrane dynamics in neuronal development and degeneration. In Neurochemistry international, 51, 74-84. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17566607/
6. Matsuoka, Masaaki, Nishimoto, Ikuo. . Anti-ALS activity of alsin, the product of the ALS2 gene, and activity-dependent neurotrophic factor. In Neuro-degenerative diseases, 2, 135-8. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16909018/
7. Ikeda, Joh-E. . [Recessive motor neuron diseases: mutations in the ALS2 gene and molecular pathogenesis for the upper motor neurodegeneration]. In Rinsho shinkeigaku = Clinical neurology, 44, 792-4. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15651293/
8. Shi, Yingxiao, Lin, Shaoyu, Staats, Kim A, Zlokovic, Berislav V, Ichida, Justin K. 2018. Haploinsufficiency leads to neurodegeneration in C9ORF72 ALS/FTD human induced motor neurons. In Nature medicine, 24, 313-325. doi:10.1038/nm.4490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29400714/