Ankrd42-KO 基因敲除小鼠

ANKRD42，也称为ankyrin repeat domain 42，是一种编码锚蛋白重复结构域的基因。锚蛋白重复结构域是一种蛋白质结构，常见于多种蛋白质中，并在多种生物学过程中发挥重要作用，如细胞信号传导、细胞骨架组织、细胞粘附和细胞运动等。ANKRD42在细胞功能和疾病发生中可能扮演着重要的角色。

ANKRD42在结直肠癌的转移中发挥了关键作用。通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，研究人员发现ANKRD42是促进结直肠癌肝转移的关键调控基因[1]。进一步分析TCGA数据库和临床队列数据发现，ANKRD42在转移灶中的表达水平升高。在细胞水平上，ANKRD42的减少损害了肿瘤细胞的迁移和侵袭过程。体内实验进一步证实了这些观察结果，突出了肿瘤细胞在ANKRD42敲低后肝脏转移能力的降低。为了揭示ANKRD42调节结直肠癌远处转移的特定机制，研究人员利用患者来源的类器官（PDO）模型进行了研究。在来源于肝转移灶的PDO中减少ANKRD42的表达导致了与上皮-间质转化（EMT）相关的关键基因（如CDH2和SNAI2）的下调，从而有效地抑制了肿瘤转移。这项研究不仅建立了一个概念框架，还确定了潜在的疗法途径，用于治疗晚期远处转移的结直肠癌患者[1]。

ANKRD42在鲑鱼中的功能也有所研究。鲑鱼基因组中存在多个ANKRD42的基因副本，包括nfkbia（iκbα）、nfkbie（iκbε）、nkfbid（iκbδ）、nfkbiz（iκbζ）和bcl3，但缺乏nfkbib（iκbβ）和ankrd42（iκbη）。研究发现，鲑鱼基因组中可能存在三个nfkbia旁系同源基因，其中两个在序列上高度相似，而第三个假定的nfkbia基因与它的两个旁系同源基因显著不同。这个特定的nfkbia基因产物iκbα在系统发育分析中与人类的IκBβ聚在一起，而鲑鱼中的其他两个iκbα蛋白与人类的IκBα相关。转录浓度分析表明，结构上更紧密相关的nfkbia旁系同源基因的表达显著高于结构上不太相似的旁系同源基因，这表明iκbβ可能没有从鲑鱼基因组中丢失，而是被错误地标记为iκbα。这项研究为非哺乳动物模型物种中的iκbε和iκbα因子提供了第一个功能数据，表明它们在免疫调节过程中发挥作用[2]。

在肺纤维化中，ANKRD42也扮演了重要角色。研究发现，circANKRD42是一种新型的circRNA，参与肺纤维化的进展，通过机械刚度和生化信号之间的紧密交流。circANKRD42的生物发生是由异核核糖核蛋白L（hnRNP L）激活的。circANKRD42通过吸附miR-324-5p来促进AJUBA的表达，从而阻止磷酸化的yes相关蛋白1（YAP1）与大型肿瘤抑制激酶1/2（LATS1/2）的结合，导致YAP1进入细胞核增加。circANKRD42还吸附miR-136-5p以促进YAP1的翻译。细胞核中积累的YAP1与TEAD结合，从而启动与机械刚度相关的基因的转录。在IPF患者中，circANKRD42的治疗效果得到了评估，并分析了circANKRD42与临床病理特征之间的关联。这些发现支持circANKRD42是一个有希望的生物标志物和潜在的治疗靶点，与细胞骨架张力相关，用于IPF的治疗[3]。

ANKRD42在预测自体干细胞移植患者的感染结果中也发挥了作用。研究发现，在自体造血干细胞移植后，血液学重建和感染并发症是两个最关键的问题。尽管许多患者在治疗强度增加后发展出感染并发症，但仍然无法预测每个个体的感染情况。通过分析21例接受自体造血干细胞移植治疗血液恶性肿瘤（淋巴瘤或多发性骨髓瘤）患者的基因表达模式，确定了11个基因（CHAT、CNN3、ANKRD42、LOC100505725、EDAR、GPAT2、ENST00000390425、MTRM8、C6orf192、LOC10289230和XLOC-005643）组成的转录组特征，可以早期预测（至少在发生前2-7天）系统性炎症反应综合征或败血症的发生。这种早期预测系统性炎症反应综合征或败血症发生的可能性为新的治疗策略开辟了新的途径，包括针对每个患者特定风险特征的预防性抗生素和/或抗真菌预防[4]。

综上所述，ANKRD42在多种生物学过程中发挥重要作用，包括结直肠癌的转移、免疫调节、肺纤维化和感染预测。ANKRD42的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。