Hbp1-KO 基因敲除小鼠

Hbp1，即高迁移率族蛋白1（High Mobility Group Box 1 protein 1），是一种含有高迁移率族（HMG）结构域的转录因子，在多种生物学过程中发挥着重要的调控作用。Hbp1在细胞周期、细胞分化、代谢和肿瘤抑制等方面发挥着重要作用。Hbp1的表达水平与多种疾病的发生和发展密切相关，包括肿瘤、糖尿病和心血管疾病等。

Hbp1在肿瘤细胞中具有促进铁死亡的独特功能。研究表明，Hbp1通过调节UHRF1-CDO1轴，降低肿瘤细胞的抗氧化能力，从而提高肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。UHRF1是一种表观遗传调控因子，其表达水平受到Hbp1的转录调控。UHRF1蛋白水平的降低可以调节铁死亡相关基因CDO1的表达，进而增加肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。通过构建金属-多酚网络包被的HBP1纳米颗粒，可以有效地将HBP1递送至肿瘤细胞中，诱导铁死亡，并抑制肿瘤的恶性增殖[1]。

Hbp1在2型糖尿病的发生发展中起着抑制作用。Hbp1可以激活胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）基因的转录，通过IGFBP1降低血清中胰岛素样生长因子1（IGF-1）的浓度，并抑制PI3K/AKT信号通路。Hbp1与胰岛素和棕榈酸共同作用，形成一个胰岛素/HBP1/IGFBP1的负反馈调节环路，动态调节血糖和胰岛素浓度，从而抑制2型糖尿病的发生发展[2]。

Hbp1通过转录抑制p47phox基因的表达，参与细胞周期的调节。p47phox是NADPH氧化酶的调节亚基，其表达受到Hbp1的转录抑制。Hbp1可以结合到p47phox基因启动子区域的HBP1 DNA结合位点，从而抑制p47phox基因的转录。Hbp1的表达和p47phox基因表达水平的降低，导致细胞内超氧阴离子的生成减少，进而抑制细胞周期的进展[3]。

Hbp1在乳腺癌中起着抑制肿瘤发生发展的作用。Hbp1可以增强组织金属蛋白酶抑制剂3（TIMP3）启动子的活性，提高TIMP3的蛋白和mRNA水平。TIMP3通过抑制PTEN的降解，增加PTEN蛋白水平，并作为金属蛋白酶抑制剂，抑制MMP2/9的蛋白水平。HBP1/TIMP3轴在抑制乳腺癌的发生发展中起着重要作用，HBP1的缺失会导致乳腺癌的发生和恶性进展[4]。

HBP1通过PRMT1介导的甲基化促进肿瘤的进展。HBP1在R378位点被PRMT1甲基化，导致HBP1蛋白稳定性降低，促进其泛素化降解。PRMT1介导的HBP1甲基化可以降低HBP1对肿瘤转移和生长的抑制作用。HBP1甲基化促进肌动蛋白细胞骨架重塑、糖酵解和肿瘤进展，通过下调GSN（一种重要的肌动蛋白结合蛋白）的水平。HBP1-GSN轴与癌症患者的临床结果相关，靶向HBP1-GSN轴可能为癌症治疗提供一种新的策略[5]。

HBP1通过转录抑制AFP基因的表达抑制肝细胞癌的进展。HBP1可以与AFP基因启动子直接结合，抑制AFP基因的转录。HBP1的表达水平与肝细胞癌患者的生存和预后相关。HBV编码蛋白HBx通过与HBP1直接结合，促进肝细胞癌细胞的恶性转化。中药淫羊藿的活性成分淫羊藿苷可以抑制肝细胞癌细胞的恶性转化，通过增强HBP1对AFP的转录抑制。HBP1对AFP的抑制可以减弱AFP对PTEN、MMP9和caspase-3的影响，从而抑制肝细胞癌细胞的增殖和迁移，并诱导其凋亡[6]。

HBP1启动子甲基化与NSCLC患者的预后相关。HBP1在NSCLC中作为肿瘤抑制因子和预后生物标志物。HBP1蛋白表达缺失或低表达在NSCLC患者中占30.5%。HBP1 mRNA和蛋白表达与启动子高甲基化呈显著负相关。通过去甲基化试剂或HBP1的异位表达可以抑制β-catenin的转录激活。相反，HBP1敲低可以增加β-catenin的转录激活。HBP1的保留表达对β-catenin核积累患者的预后有显著的保护作用，表明HBP1的低表达是β-catenin核积累的NSCLC患者预后的主要决定因素之一[7]。

HBP1是一种转录因子和细胞周期抑制剂，在正常和癌细胞中发挥着重要的细胞周期抑制作用。HBP1通过直接DNA结合、辅因子募集、染色质重塑或中和其他转录因子等方式，激活或抑制细胞周期基因的表达。HBP1在WNT/β-catenin通路中起着重要作用，它可以激活或抑制LEF1、TCF4和MYC等基因的表达。HBP1还参与了RAS诱导的衰老和细胞终末分化。这些功能表明HBP1可能具有肿瘤抑制因子的功能。然而，HBP1并不是常见的癌症驱动基因突变。尽管如此，HBP1的表达水平在多种肿瘤类型中相对于正常组织较低。多种micro-RNAs，如miR-155、miR-17-92和miR-29a，在多种癌症细胞中抑制HBP1的表达。PI3K/AKT通路通过阻止FOXO结合到HBP1启动子，抑制HBP1的转录。此外，AKT还可以直接磷酸化HBP1，抑制其转录活性[8]。

HBP1缺乏可以保护核突细胞免受压力诱导的过早衰老。核突细胞过早衰老与椎间盘退变（IVDD）的病理过程有关。HBP1是一种转录抑制因子，可以防止细胞增殖和调节细胞过早衰老。HBP1在退变的核突组织中表达上调。HBP1基因过表达可以增加p16表达，影响核突细胞的增殖，并导致细胞凋亡。此外，HBP1还降低了II型胶原和聚集蛋白的表达，但增加了I型胶原、IL-6、TNF-α和MMP-3的水平。HBP1沉默可以显著逆转H2O2和IL-1b诱导的核突细胞衰老，通过降低p16表达、凋亡细胞群和炎症反应，并促进细胞增殖[9]。

AKT通过磷酸化HBP1调节其转录活性和胶质母细胞瘤细胞增殖。AKT1可以在体外磷酸化重组人HBP1的三个保守位点，Ser380、Thr484和Ser509。在活细胞中，使用磷酸化特异性抗体证实了HBP1在残基380和509的磷酸化。HBP1的磷酸化可以被生长因子，如EGF或IGF-1激活的AKT诱导。相反，使用AKT抑制剂（MK-2206）或AKT敲低可以阻断HBP1的磷酸化。HBP1的转录活性受到其磷酸化位点的突变的影响。HBP1的靶基因，如DNMT1、P47phox、p16INK4A和细胞周期蛋白D1的调控也受到影响。HBP1已被证明可以限制胶质瘤细胞的生长。因此，HBP1沉默通过小发夹RNA增加了人胶质母细胞瘤细胞的增殖。相反，HBP1过表达减少了细胞生长和焦点形成。这种作用通过突变阻止AKT磷酸化得到增强，而通过突变模拟磷酸化则被削弱。因此，HBP1的磷酸化可以阻断其作为转录调节因子和肿瘤抑制因子的功能[10]。

综上所述，HBP1是一种重要的转录因子和细胞周期抑制剂，在多种生物学过程中发挥着重要的调控作用。HBP1在肿瘤抑制、糖尿病和心血管疾病等疾病的发生和发展中发挥着重要作用。HBP1的表达水平和活性受到多种因素的调控，包括转录调控、翻译后修饰和micro-RNAs等。HBP1的研究有助于深入理解其功能和作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。