Top1mt-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Top1mt-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-14058

品系全称

C57BL/6JCya-Top1mtem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-72960-Top1mt-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Top1mt-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-14058) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
DNA topoisomerase 1, mitochondrial
基因别称
2900052H09Rik
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_028404 | Ensembl: ENSMUST00000000958
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~9
敲除长度
~9.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1920210Mice homozygous for a null allele display increased oxidative stress and lipid peroxidation, enhanced glycolysis, and mitochondrial abnormalities.
基因TOP1mt,也称为线粒体拓扑异构酶I,是一种重要的酶,负责维持线粒体DNA(mtDNA)的拓扑结构。mtDNA是细胞中除了细胞核外唯一含有代谢活性DNA的细胞器。线粒体疾病包括一系列缺陷,如神经退行性疾病、肌病、代谢异常和早衰等。在脊椎动物中,只有一种已知的特异性线粒体拓扑异构酶基因(TOP1mt),编码一种IB型拓扑异构酶。与mtDNA和RNA聚合酶一样,TOP1mt基因也是由核基因组编码的。TOP1mt基因具有13个外显子的Top1B特征性结构域,并在Top1mt多肽的N端编码线粒体靶向信号[1]。

研究表明,TOP1mt在维持mtDNA的完整性方面发挥着关键作用。它通过防止mtDNA过度负超螺旋和解开mtDNA复制和转录过程中产生的拓扑应力来保持mtDNA的拓扑结构。TOP1mt还与线粒体蛋白质合成有关,这对促进肿瘤生长至关重要。受损的线粒体蛋白质合成会激活通过转录因子ATF4的线粒体-核应激反应,并诱导细胞保护基因的表达,以防止线粒体和细胞功能障碍[2]。

此外,TOP1mt的缺陷与自身免疫疾病的发生有关。研究发现,TOP1MT功能的丧失会导致mtDNA释放到细胞质中,从而激活cGAS-STING先天免疫途径。cGAS-STING途径在系统性红斑狼疮(SLE)和其他自身免疫性疾病中被激活。因此,TOP1MT可能通过调节mtDNA的释放来介导cGAS-STING途径的激活,进而影响自身免疫疾病的发生[3]。

在癌症研究中,TOP1MT的功能也得到了深入研究。研究发现,TOP1MT在癌症组织中过表达,并且TOP1MT的缺陷可以抑制肿瘤生长。TOP1MT缺乏的细胞由于线粒体功能障碍而依赖于糖酵解,这限制了癌细胞在营养匮乏的肿瘤微环境中增殖所需的合成建筑块和能量供应。TOP1MT与线粒体核糖体亚基相关,确保了线粒体翻译和氧化磷酸化复合物的最佳组装,这对于维持肿瘤生长至关重要。因此,TOP1MT被认为是肿瘤发展的重要因素,为开发TOP1MT靶向药物作为抗癌疗法提供了潜在的理论基础[4]。

此外,TOP1MT还与顺铂耐药性有关。研究发现,在头颈鳞状细胞癌(HNSCC)中,TOP1MT的核定位与其顺铂耐药性相关。核TOP1MT(nTOP1MT)转录调节线粒体功能假基因MTATP6P1的表达,MTATP6P1作为竞争性内源RNA(ceRNA)与miR-137和miR-491-5p结合,促进MTATP6的表达。MTATP6的增加增强了线粒体氧化磷酸化(OXPHOS),从而赋予了HNSCC的顺铂耐药性[5]。

综上所述,TOP1mt在维持mtDNA的完整性、线粒体蛋白质合成、自身免疫疾病的发生、肿瘤发展和顺铂耐药性等方面发挥着重要作用。深入研究TOP1mt的功能和机制对于理解相关疾病的发病机制和开发新的治疗策略具有重要意义。

参考文献:
1. Zhang, Hongliang, Meng, Ling-Hua, Pommier, Yves. 2006. Mitochondrial topoisomerases and alternative splicing of the human TOP1mt gene. In Biochimie, 89, 474-81. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17161897/
2. Baechler, Simone A, Dalla Rosa, Ilaria, Spinazzola, Antonella, Pommier, Yves. 2019. Beyond the unwinding: role of TOP1MT in mitochondrial translation. In Cell cycle (Georgetown, Tex.), 18, 2377-2384. doi:10.1080/15384101.2019.1646563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31345095/
3. Al Khatib, Iman, Deng, Jingti, Lei, Yuanjiu, Gibson, William T, Shutt, Timothy E. . Activation of the cGAS-STING innate immune response in cells with deficient mitochondrial topoisomerase TOP1MT. In Human molecular genetics, 32, 2422-2440. doi:10.1093/hmg/ddad062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37129502/
4. Wang, Hongqiang, Sun, Xutao, Yang, Chen, Zhu, Wenwen, Yu, Ze. 2024. Deficiency of TOP1MT enhances glycolysis through the stimulation of PDK4 expression in gastric cancer. In Cancer & metabolism, 12, 2. doi:10.1186/s40170-024-00330-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38200513/
5. Tong, Tong, Qin, Xing, Jiang, Yingying, Ma, Hailong, Zhang, Jianjun. 2022. A novel CREB5/TOP1MT axis confers cisplatin resistance through inhibiting mitochondrial apoptosis in head and neck squamous cell carcinoma. In BMC medicine, 20, 231. doi:10.1186/s12916-022-02409-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35773668/