Adipor1-KO 基因敲除小鼠

AdipoR1，也称为Adiponectin Receptor 1，是脂肪细胞分泌的脂肪因子——脂联素（Adiponectin）的主要受体之一。脂联素是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质，具有多种生理功能，包括调节胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化、抑制肝脏葡萄糖生成、抗炎和抗凋亡等。AdipoR1与脂联素结合后，可以激活一系列信号转导事件，包括磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK），以及增加过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）配体活性。这些信号转导事件由含有pleckstrin同源结构域、磷酸酪氨酸结合域和亮氨酸拉链基序的适配蛋白（APPL1）调节，该蛋白直接与AdipoR1和AdipoR2的细胞内区域结合。此外，AdipoR1和AdipoR2还具有内在的鞘氨醇酶活性，导致细胞内鞘氨醇减少，鞘氨醇是一种与胰岛素抵抗、细胞死亡、炎症和动脉粥样硬化相关的鞘脂。脂联素在骨骼肌中刺激脂肪酸氧化，在肝脏中抑制葡萄糖生成，从而改善全身能量稳态。脂联素也是一种经典的抗炎剂，通过AdipoR1和AdipoR2信号机制减少各种细胞类型的炎症。脂联素的抗炎和抗凋亡特性保护了血管、心脏、肺和结肠[1]。

AdipoR1的表达和功能受到多种因素的调控。甲状腺激素可以调节脂肪组织中AdipoR1和AdipoR2的基因表达。在甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的大鼠中，AdipoR1和AdipoR2的mRNA水平在白色脂肪组织中发生了变化，并且在停止治疗后可以恢复。这些结果表明，甲状腺激素在甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进中调节脂肪组织中AdipoR1和AdipoR2的基因表达[2]。

AdipoR1的信号转导在多种生物学过程中发挥作用。研究表明，AdipoR1的信号转导在骨骼肌质量方面发挥着重要作用。运动训练可以增加老年小鼠的骨骼肌质量指数、肌肉重量、肌核数量、肌肉纤维横截面积和毛细血管丰富度。这些有益作用依赖于AdipoR1。RNA测序分析揭示了运动小鼠骨骼肌中AdipoR1下游的几个KEGG通路，如AMPK信号通路、FOXO信号通路和自噬[3]。

AdipoR1的突变与多种疾病相关。AdipoR1基因的突变与非综合征性和综合征性视网膜色素变性有关。缺乏AdipoR1的小鼠表现出进行性光感受器变性、视网膜电图振幅显著降低、视网膜中视黄醇含量减少和视锥视蛋白表达减少。单细胞RNA测序结果表明，ADIPOR1编码小鼠中最丰富表达的鞘氨醇酶，是人类视网膜中两种最丰富表达的鞘氨醇酶之一。AdipoR1缺乏的视网膜中鞘氨醇积累，可能是由于缺乏足够的鞘氨醇酶活性以维持健康的视网膜功能，导致光感受器死亡。使用去甲替林/L-环丝氨酸（DC）联合治疗可以降低鞘氨醇水平，并对AdipoR1缺乏小鼠的光感受器具有保护作用。此外，观察到DC治疗的动物锥体介导的视网膜功能有所改善。最后，发现长期DC治疗可以纠正初级视觉皮层对视觉刺激的电生理反应，使某些参数接近正常水平。这些结果表明，ADIPOR1鞘氨醇酶在视网膜中起着重要作用，并且表明药理学抑制鞘氨醇生成可以为ADIPOR1相关视网膜病变提供治疗策略[4,5]。

AdipoR1的信号转导在肝脏纤维化中也起着重要作用。激活脂联素（APN）信号轴可以延缓肝脏纤维化。然而，AdipoR1和AdipoR2在介导这种反应中的作用尚不清楚。研究表明，在四氯化碳（CCl4）诱导的肝脏纤维化模型中，AdipoR1和AdipoR2敲除小鼠的纤维化程度没有定量差异。然而，AdipoR2敲除小鼠表现出增强的纤维化特征，包括Col1-α1、TGFβ-1、TIMP-1、IL-10、MMP-2和MMP-9的表达增加。在原代肝星状细胞（HSCs）中敲低AdipoR1或AdipoR2，随后用APN处理，发现AdipoR1和AdipoR2不影响增殖或TIMP-1基因表达，而AdipoR2调节Col1-α1和α-SMA基因表达、HSC迁移和AMPK活性。这些发现表明，AdipoR2是HSCs上主要的APN受体，负责介导其抗纤维化作用[6]。

AdipoR1的信号转导在肌肉耐力和有氧代谢中也起着重要作用。研究表明，橙皮素（TG）可以显著激活慢氧化肌纤维相关基因表达，并增加I型肌纤维的比例，从而改善小鼠的耐力表现和有氧代谢。蛋白质组学、分子动力学、细胞热稳定性分析（CETSA）和药物亲和力响应靶点稳定性（DARTS）研究揭示了TG可以直接结合到脂肪素受体1（AdipoR1）。使用AdipoR1敲低C2C12细胞和肌肉特异性AdipoR1敲除小鼠，发现TG对调节慢氧化肌纤维相关标记物表达的正效应是通过AdipoR1及其下游AMPK/PGC-1α通路介导的。这些数据揭示了TG作为一种调节慢氧化肌纤维比例和增强骨骼肌性能的自然化合物的新功能[7]。

综上所述，AdipoR1是一种重要的脂肪因子受体，参与调节多种生理功能，包括胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、肝脏葡萄糖生成、抗炎和抗凋亡等。AdipoR1的信号转导在多种生物学过程中发挥作用，包括骨骼肌质量、视网膜功能和肝脏纤维化。AdipoR1的突变与多种疾病相关，包括视网膜色素变性和肝脏纤维化。AdipoR1的信号转导在肌肉耐力和有氧代谢中也起着重要作用。AdipoR1的研究有助于深入理解脂肪因子的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。