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Wdr73-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
WD repeat domain 73
基因别称
1200011I23Rik，2410008B13Rik
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_028026 | Ensembl: ENSMUST00000026816
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~5
敲除长度
~1.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1919218Mice homozygous for a knock-out allele show complete embryonic lethality between implantation and somite formation. In vitro outgrowth assays show that blastocysts hatch from the zona pellucida but form irregular outgrowths.
Wdr73基因，也称为WD40重复域73，编码一种含有WD40重复结构的蛋白质。WD40重复结构是一种保守的蛋白质结构域，参与多种生物学过程，包括蛋白质-蛋白质相互作用、信号转导和细胞周期调控。Wdr73基因的突变与Galloway-Mowat综合征（GAMOS）的发生密切相关，GAMOS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以肾病综合征、小头畸形和神经系统异常为特征。
多篇研究表明，Wdr73基因的突变与GAMOS的发生密切相关。例如，Ben-Omran等人报道了一个阿拉伯家族中两个女性患者Wdr73基因中存在一个无义突变（p.Q235X (c.703C>T)），导致蛋白质的C端缺失144个氨基酸。该突变以隐性方式遗传，并且与GAMOS的表型共分离。此外，研究还发现Wdr73基因的敲低导致斑马鱼胚胎的大脑生长和形态发生缺陷，表现为中脑和 cerebellum 的分化不良[1]。
Rosti等人进一步扩展了Wdr73基因突变与GAMOS的关系，报道了4个家族中7个受影响的个体存在Wdr73基因的双等位基因错义突变。这些突变预测会导致蛋白质结构的改变，并且与GAMOS的经典表型相关，包括小头畸形、肾小球萎缩、薄胼胝体、脑干发育不良、粗面容、晚发型肾病综合征和频繁的癫痫发作[2]。
Li等人研究了Wdr73基因缺失对细胞粘附和足突形成的影响。他们发现Wdr73基因敲除导致细胞粘附受损、伪足减少和细胞周期停滞。进一步的研究表明，Wdr73通过自噬-溶酶体途径调节PIP4K2C蛋白的稳定性，PIP4K2C是一种参与细胞粘附的磷脂激酶。Wdr73基因敲除导致PIP4K2C蛋白的稳定性降低，进而减弱了细胞粘附的形成。此外，他们还发现Wdr73基因敲除小鼠的足突细胞表现出高水平的蛋白尿和足突损伤，这与GAMOS1中的肾病综合征相关[3]。
Colin等人报道了Wdr73基因的突变与GAMOS的发生相关。他们发现WDR73基因突变在两个非相关的家族中导致GAMOS。WDR73基因在脑和肾脏中表达，并且位于细胞质的各个阶段。在细胞分裂期间，WDR73基因重新定位到纺锤极和星状微管。受影响的儿童成纤维细胞和WDR73基因敲除的足突细胞表现出异常的核形态、低细胞活力和微管网络的改变。这些数据表明WDR73基因在维持细胞结构和细胞存活中发挥重要作用[4]。
Domingo-Gallego等人报道了两个非相关的GAMOS患者中存在OSGEP基因的新发突变。这些患者表现出早期肾病综合征、小头畸形、脑萎缩、发育迟缓、轴性肌张力减退和早期死亡。这些发现扩展了GAMOS的致病基因谱，并表明OSGEP基因可能是GAMOS的主要致病基因[5]。
Tilley等人研究了WDR73基因突变对Integrator复合体调控的途径的影响。他们发现WDR73与Integrator复合体的组分INTS9和INTS11相互作用，并且WDR73的抑制导致尿苷酸富集的小核RNA（UsnRNA）的加工和表皮生长因子刺激的转录反应的异常表达。此外，他们还发现WDR73的抑制导致细胞周期调节蛋白的基因表达改变。这些结果表明WDR73基因的缺失导致多种细胞途径的紊乱，包括UsnRNA成熟、转录起始和细胞周期控制[6]。
Jiang等人报道了一个中国家族中Wdr73基因的错义突变（p.W371G）与婴儿期起病的精神发育迟缓和cerebellum发育不良相关。该突变以隐性方式遗传，并且预测为有害。结构建模显示突变蛋白与野生型蛋白之间存在构象差异。此外，实时PCR和Western blotting分析显示突变样本中mRNA和蛋白质水平的改变。这些发现表明Wdr73基因突变与精神发育迟缓和cerebellum发育不良相关，并且GAMOS的表型可能具有变异性[7]。
Nogueira等人报道了一个Wdr73基因的新发复合杂合突变，与精神运动发育迟缓相关，但没有cerebellum萎缩和其他中枢神经系统结构异常。这些发现表明Wdr73基因突变可能导致不同的表型，并且强调了Wdr73基因在神经发育中的作用[8]。
Mathiowetz等人报道了一个Amish家族中的GAMOS患者细胞存在WDR73和WHAMM基因的双突变。这些细胞表现出细胞骨架异常和自噬缺陷。重新引入野生型WHAMM恢复了患者细胞的自噬体发生。正常WHAMM功能涉及结合磷脂PI(3)P，并在新生自噬体上促进肌动蛋白核化。这些结果表明WDR73基因的缺失导致自噬体重塑途径的破坏，并且揭示了GAMOS患者中多个分子过程的紊乱[9]。
Boyer等人回顾了单基因足突病中的神经系统表现。他们发现GAMOS是一种与神经系统异常相关的单基因肾病综合征，由WDR73基因突变引起。GAMOS与肾病综合征、小头畸形和蛋白尿相关，并且可能与其他单基因肾病综合征，如Pierson综合征和Charcot-Marie-Tooth-FSGS相关。这些研究强调了GAMOS中的神经-肾脏联系，并为进一步研究提供了基础[10]。
综上所述，Wdr73基因的突变与GAMOS的发生密切相关。Wdr73基因的缺失导致多种细胞途径的紊乱，包括细胞粘附、自噬体重塑和细胞周期控制。这些发现为理解GAMOS的病理机制提供了重要的线索，并为开发针对GAMOS的治疗策略提供了潜在的靶点。
参考文献：
1. Ben-Omran, Tawfeg, Fahiminiya, Somayyeh, Sorfazlian, Natalie, Majewski, Jacek, Tropepe, Vincent. 2015. Nonsense mutation in the WDR73 gene is associated with Galloway-Mowat syndrome. In Journal of medical genetics, 52, 381-90. doi:10.1136/jmedgenet-2014-102707. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25873735/
2. Rosti, Rasim O, Dikoglu, Esra, Zaki, Maha S, Vaux, Keith K, Gleeson, Joseph G. 2016. Extending the mutation spectrum for Galloway-Mowat syndrome to include homozygous missense mutations in the WDR73 gene. In American journal of medical genetics. Part A, 170A, 992-8. doi:10.1002/ajmg.a.37533. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27001912/
3. Li, Hongyan, Liu, Fang, Kuang, Hanzhe, Li, Zhuo, Wu, Lingqian. 2022. WDR73 Depletion Destabilizes PIP4K2C Activity and Impairs Focal Adhesion Formation in Galloway-Mowat Syndrome. In Biology, 11, . doi:10.3390/biology11101397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36290302/
4. Colin, Estelle, Huynh Cong, Evelyne, Mollet, Géraldine, Bonneau, Dominique, Antignac, Corinne. 2014. Loss-of-function mutations in WDR73 are responsible for microcephaly and steroid-resistant nephrotic syndrome: Galloway-Mowat syndrome. In American journal of human genetics, 95, 637-48. doi:10.1016/j.ajhg.2014.10.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25466283/
5. Domingo-Gallego, Andrea, Furlano, Mónica, Pybus, Marc, Torra, Roser, Ars, Elisabet. 2019. Novel homozygous OSGEP gene pathogenic variants in two unrelated patients with Galloway-Mowat syndrome: case report and review of the literature. In BMC nephrology, 20, 126. doi:10.1186/s12882-019-1317-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975089/
6. Tilley, F C, Arrondel, C, Chhuon, C, Antignac, C, Mollet, G. 2021. Disruption of pathways regulated by Integrator complex in Galloway-Mowat syndrome due to WDR73 mutations. In Scientific reports, 11, 5388. doi:10.1038/s41598-021-84472-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33686175/
7. Jiang, Chen, Gai, Nan, Zou, Yongyi, Liang, Desheng, Wu, Lingqian. 2016. WDR73 missense mutation causes infantile onset intellectual disability and cerebellar hypoplasia in a consanguineous family. In Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry, 464, 24-29. doi:10.1016/j.cca.2016.10.029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27983999/
8. Nogueira, Enrique, Del Olmo, Beatriz, Babín, Lara, Lobo, Concepción, González, Cecilia. 2024. A Novel Compound Heterozygous Genotype of the WDR73 Gene Associated With a Psychomotor Retardation Syndrome Without Cerebellar Atrophy and Other CNS Structural Abnormalities. In Clinical genetics, 107, 237-239. doi:10.1111/cge.14645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39532686/
9. Mathiowetz, Alyssa J, Baple, Emma, Russo, Ashley J, Crosby, Andrew H, Campellone, Kenneth G. 2017. An Amish founder mutation disrupts a PI(3)P-WHAMM-Arp2/3 complex-driven autophagosomal remodeling pathway. In Molecular biology of the cell, 28, 2492-2507. doi:10.1091/mbc.E17-01-0022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28720660/
10. Boyer, Olivia, Mollet, Géraldine, Dorval, Guillaume. 2021. Neurological involvement in monogenic podocytopathies. In Pediatric nephrology (Berlin, Germany), 36, 3571-3583. doi:10.1007/s00467-020-04903-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33791874/
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