Mab21l4-KO 基因敲除小鼠

MAB21L4，也称为male abnormal 21 like 4或C2orf54，是一种在皮肤疾病相关基因表达中起重要调控作用的基因。该基因通过影响转化生长因子-β（TGF-β）信号通路下游的Smad蛋白，进而影响皮肤角质形成细胞中相关基因的表达。

在皮肤角质形成细胞中，TGF-β通过Smad3蛋白的介导，可以上调多种基因的表达，其中包括屏障蛋白 involucrin（由IVL基因编码）。研究发现，MAB21L4是TGF-β和Smad3在分化的人皮肤角质形成细胞中最上调的靶基因之一。使用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）技术，研究者们发现TGF-β可以诱导IVL基因的启动子活性，而MAB21L4的siRNA则抑制了TGF-β诱导的IVL启动子活性。此外，MAB21L4的siRNA还下调了TGF-β的其他靶基因的表达。MAB21L4蛋白主要定位于细胞质中，并且与Smad3和转录抑制因子c-Ski物理结合。MAB21L4的siRNA并不抑制Smad3与其靶基因的结合，但下调了Smad3结合区域附近组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac），这是活跃的组蛋白标记。这些发现表明，TGF-β诱导的MAB21L4上调可能通过细胞质中c-Ski的物理相互作用来抑制，从而上调TGF-β诱导的基因表达[1]。

在皮肤鳞状细胞癌（SCC）中，MAB21L4的表达水平与癌细胞的分化程度相关。研究发现，MAB21L4在分化过程中的角质形成细胞中表达较高，而在皮肤鳞状细胞癌中表达较低。MAB21L4的缺失导致癌细胞中RET基因的表达上调，从而促进了癌细胞的恶性进展。此外，MAB21L4的缺失还影响了CacyBP-Siah1 E3连接酶复合物对RET的泛素化。在SCC细胞模型和体内肿瘤模型中，RET基因的遗传破坏或使用BLU-667（pralsetinib）选择性抑制RET，可以抑制SCC的生长并诱导分化。这些结果表明，MAB21L4的缺失通过增加RET的表达来阻止分化，并促进SCC的发生。因此，RET激活的靶向治疗可能是一种治疗SCC的潜在策略[2]。

综上所述，MAB21L4在皮肤角质形成细胞中通过影响TGF-β信号通路下游的Smad蛋白，进而调控相关基因的表达。MAB21L4的缺失通过增加RET的表达来阻止分化，并促进皮肤鳞状细胞癌的发生。因此，MAB21L4的研究可能为皮肤疾病的治疗提供新的思路和策略。