Wfdc3-KO 基因敲除小鼠

WFDC3，即Whey-acidic-protein (WAP) four-disulfide core domain protein 3，是WAP家族蛋白之一。WAP家族蛋白与实体瘤的发生有关，并影响肿瘤免疫微环境。WFDC3在多种生物学过程中发挥重要作用，包括肿瘤发生、发展和治疗反应等。

研究表明，WFDC3在胰腺腺癌（PAAD）组织中高表达，且随着肿瘤分期的进展，WFDC3表达水平逐渐升高。高表达WFDC3的PAAD患者预后较差，总体生存时间更短[1]。基因集富集分析显示，高表达WFDC3的PAAD患者中，谷氨酸、精氨酸、脯氨酸和组氨酸代谢水平升高。此外，高表达WFDC3的PAAD组织中，B细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞浸润减少，提示WFDC3可能通过影响氨基酸代谢和肿瘤免疫微环境来促进PAAD的发展。

在结直肠癌（CRC）中，WFDC3发挥着抑制肿瘤转移的作用。WFDC3作为肿瘤抑制因子，通过ERβ/TGFBR1信号轴促进雌激素诱导的转移抑制。WFDC3与ERβ相互作用，增加其蛋白质稳定性，并通过ERβ介导的转录抑制TGFBR1的表达。临床研究表明，高表达WFDC3的CRC患者预后较好，提示WFDC3可能成为CRC患者雌激素/ERβ通路治疗的潜在指标[2]。

此外，研究还发现WFDC3可以增加CRC对化疗药物的敏感性。高表达WFDC3的CRC患者在接受奥沙利铂治疗时，预后较好。在CRC细胞中，过表达WFDC3可以显著提高对奥沙利铂的敏感性，而敲低WFDC3则导致奥沙利铂耐药。WFDC3可以通过抑制ATM/ATR信号通路，增强奥沙利铂诱导的DNA损伤，从而提高CRC细胞对奥沙利铂的敏感性。因此，WFDC3可能成为预测CRC患者对奥沙利铂敏感性的潜在生物标志物，为提高CRC治疗效果提供新的思路[3]。

除了在肿瘤中的作用外，WFDC3还与系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病有关。研究发现，WFDC3基因表达与SLE相关的疾病亚型相关，提示WFDC3可能参与了SLE发病机制中的特定过程[4]。

在生殖系统中，WFDC基因簇中的基因在哺乳动物生殖中发挥着重要作用。研究发现，Wfdc3基因敲除小鼠具有正常的生育能力，没有明显的生殖表型。这表明Wfdc3基因在男性生育中可能不具有关键作用，但仍需进一步研究以明确其在生殖系统中的具体功能[5]。

此外，WFDC3还与雌激素受体β（ERβ）信号通路有关。ERβ-/-小鼠的腹侧前列腺（VP）随着年龄增长，会出现更多的增生、纤维化和炎症细胞。研究发现，ERβ可以下调雄激素受体（AR）信号通路，并上调肿瘤抑制因子PTEN的表达。ERβ激动剂可以增加AR共抑制因子DACH1/2、T-钙粘蛋白、基质细胞中的caveolin-1和核PTEN的表达，并降低RAR相关孤儿受体c、Bcl2、诱导型一氧化氮合酶和IL-6的表达。在ERβ-/-小鼠的VP中，RNA测序显示，Bcl2、clusterin、细胞因子CXCL16和CXCL17以及基底/中间细胞标记（前列腺干细胞抗原）和角蛋白4、5和17的表达上调，而抗氧化基因谷胱甘肽过氧化物酶3、蛋白酶抑制剂WAP四硫键核心域3（WFDC3）、肿瘤抑制因子T-钙粘蛋白和caveolin-1、转化生长因子β信号通路调节因子SMAD7和PTEN泛素连接酶NEDD4的表达下调。这表明ERβ在抑制AR信号通路、增殖和炎症中发挥重要作用，ERβ选择性激动剂可能用于预防前列腺癌进展、预防纤维化和良性前列腺增生的发展以及治疗前列腺炎[6]。

综上所述，WFDC3是一种重要的WAP家族蛋白，在肿瘤发生、发展和治疗反应等方面发挥着重要作用。WFDC3在PAAD和CRC中具有不同的生物学功能，可以作为预测患者预后和指导治疗的潜在生物标志物。此外，WFDC3还与SLE等自身免疫性疾病和生殖系统功能有关。深入研究WFDC3的功能和机制，有助于揭示其在多种疾病中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。