Smug1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Smug1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-13641

品系全称

C57BL/6NCya-Smug1em1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-71726-Smug1-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Smug1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-13641) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
single-strand selective monofunctional uracil DNA glycosylase
基因别称
1200013B09Rik,A930006H09Rik
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_027885 | Ensembl: ENSMUST00000229377
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1~2
敲除长度
~0.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1918976Mice homozygous for a knock-out allele exhibit impaired base-excision repair and decreased cellular sensitivity to 5-hydroxymethyluridine toxicity.
SMUG1,全称为Single-strand-selective monofunctional uracil-DNA glycosylase 1,是一种重要的DNA修复酶,负责从DNA中移除尿嘧啶和氧化嘧啶。SMUG1不仅参与DNA修复过程,还在RNA质量控制中发挥作用。其功能与多种生物学过程相关,包括癌症发生、治疗反应和细胞代谢等。

SMUG1在乳腺癌和卵巢癌的治疗中具有潜在的应用价值。研究发现,抑制DNPH1蛋白可以增强BRCA缺陷细胞对PARP抑制剂的敏感性。DNPH1是一种消除细胞毒性核苷5-羟甲基脱氧尿苷(hmdU)单磷酸的蛋白质。SMUG1糖苷酶在基因组hmdU上的作用导致PARP捕获、复制叉崩溃、DNA断裂和细胞凋亡,从而增强BRCA缺陷细胞对PARP抑制剂的敏感性[1]。此外,SMUG1还与let-7 miRNA构成一个基因调控网络,影响ER+乳腺癌的预后。SMUG1与let-7 miRNA表达呈负相关,并且SMUG1与let-7 miRNA之间存在一个抑制性自动调节环路。高表达SMUG1和let-7 miRNA的基因与ER+乳腺癌的较差预后相关[3]。

SMUG1在脂肪肝疾病的发生发展中发挥重要作用。研究发现,SMUG1敲除小鼠表现出肝脏脂肪含量增加和脂肪代谢相关酶活性改变。脂质组学分析显示,SMUG1敲除小鼠肝脏中游离脂肪酸和甘油三酯积累。此外,SMUG1敲除小鼠还表现出肝细胞衰老和端粒DNA损伤增加[2]。这表明SMUG1在调节脂肪代谢方面具有重要作用,其功能失调可能导致脂肪肝的发生。

SMUG1在细胞周期和转录调控中发挥重要作用。研究发现,SMUG1敲除细胞和敲低细胞增殖能力降低,细胞周期停滞在G2/M期。SMUG1敲除细胞和敲低细胞凋亡增加,DNA损伤积累,并且对紫外线C照射敏感。转录组分析显示,SMUG1参与细胞周期转换和染色质沉默等基因表达调控[4]。

SMUG1还与人类病理学相关。DNA中的尿嘧啶通常是一种不适当的碱基,但它在体细胞超突变(SHM)和类别转换重组(CSR)等过程中起着重要作用。尿嘧啶可以通过胞嘧啶的自发或酶促脱氨作用或dUTP的掺入引入DNA。DNA中的尿嘧啶由尿嘧啶-DNA糖苷酶移除,其中SMUG1是主要参与者之一。SMUG1在DNA修复和免疫系统的功能中发挥重要作用,其缺失会导致免疫缺陷和癌症发生[5]。

SMUG1还与DNA糖苷酶在调控基因表达和染色质重塑中的作用有关。DNA糖苷酶作为一种DNA损伤或修饰碱基的传感器,在细胞内维持基因组稳定性中发挥着关键作用。SMUG1作为一种尿嘧啶-DNA糖苷酶,参与调节基因表达和染色质重塑,影响细胞的命运和生物学过程[6]。

SMUG1基因多态性与宫颈癌的发生发展相关。研究发现,SMUG1基因内含子区域的SNPs(rs3087404、rs2029167、rs2029166和rs7296239)与宫颈癌的易感性增加相关。此外,SMUG1基因内含子区域的SNPs之间存在连锁不平衡,这表明SMUG1基因多态性可能是宫颈癌的预测生物标志物[7]。

SMUG1在5-氟尿嘧啶诱导的复制应激反应中发挥重要作用。研究发现,SMUG1缺失导致细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性增加,并且细胞在5-氟尿嘧啶处理后表现出S期停滞、DNA双链断裂增加和CHK1磷酸化改变。这表明SMUG1在细胞从5-氟尿嘧啶诱导的复制应激中恢复过程中发挥重要作用[8]。

SMUG1在免疫球蛋白基因的修复中发挥重要作用。研究发现,SMUG1可以部分替代UNG(尿嘧啶-DNA糖苷酶)在免疫球蛋白基因的修复中发挥作用。SMUG1过表达可以部分恢复UNG缺陷小鼠的体细胞超突变和类别转换重组能力。然而,SMUG1在免疫球蛋白基因修复中的自然作用较小,因为它在B细胞激活过程中表达减少,并且即使在过表达的情况下,SMUG1更倾向于促进尿嘧啶损伤的非突变修复而不是协助突变[9]。

综上所述,SMUG1是一种重要的DNA修复酶和RNA质量控制因子,其功能与多种生物学过程相关,包括癌症发生、治疗反应、脂肪肝疾病、细胞周期和转录调控、人类病理学、DNA糖苷酶的调控作用、宫颈癌的发生发展、5-氟尿嘧啶诱导的复制应激反应和免疫球蛋白基因修复等。SMUG1的研究有助于深入理解DNA修复和RNA质量控制的机制,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Fugger, Kasper, Bajrami, Ilirjana, Silva Dos Santos, Mariana, Taylor, Ian A, West, Stephen C. . Targeting the nucleotide salvage factor DNPH1 sensitizes BRCA-deficient cells to PARP inhibitors. In Science (New York, N.Y.), 372, 156-165. doi:10.1126/science.abb4542. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33833118/
2. Carracedo, Sergio, Lirussi, Lisa, Alsøe, Lene, Halvorsen, Bente, Nilsen, Hilde. 2022. SMUG1 regulates fat homeostasis leading to a fatty liver phenotype in mice. In DNA repair, 120, 103410. doi:10.1016/j.dnarep.2022.103410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36244177/
3. Lirussi, Lisa, Ayyildiz, Dilara, Liu, Yan, Tell, Gianluca, Nilsen, Hilde. . A regulatory network comprising let-7 miRNA and SMUG1 is associated with good prognosis in ER+ breast tumours. In Nucleic acids research, 50, 10449-10468. doi:10.1093/nar/gkac807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36156150/
4. An, Mi-Jin, Shin, Geun-Seup, Lee, Hyun-Min, Kim, Jung-Woong. 2021. Ablation of SMUG1 Reduces Cell Viability and Increases UVC-Mediated Apoptosis in Hepatocarcinoma HepG2 Cells. In Genes, 12, . doi:10.3390/genes12020201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33573186/
5. Sousa, Mirta M L, Krokan, Hans E, Slupphaug, Geir. 2007. DNA-uracil and human pathology. In Molecular aspects of medicine, 28, 276-306. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17590428/
6. Lirussi, Lisa, Nilsen, Hilde Loge. 2023. DNA Glycosylases Define the Outcome of Endogenous Base Modifications. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms241210307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37373453/
7. Ye, Feng, Wang, Hanzhi, Liu, Jia, Chen, Xiaojing, Chen, Huaizeng. 2019. Association of SMUG1 SNPs in Intron Region and Linkage Disequilibrium with Occurrence of Cervical Carcinoma and HPV Infection in Chinese Population. In Journal of Cancer, 10, 238-248. doi:10.7150/jca.27103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30662544/
8. Nagaria, Pratik, Svilar, David, Brown, Ashley R, Sobol, Robert W, Wyatt, Michael D. 2012. SMUG1 but not UNG DNA glycosylase contributes to the cellular response to recovery from 5-fluorouracil induced replication stress. In Mutation research, 743-744, 26-32. doi:10.1016/j.mrfmmm.2012.12.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23253900/
9. Di Noia, Javier M, Rada, Cristina, Neuberger, Michael S. 2006. SMUG1 is able to excise uracil from immunoglobulin genes: insight into mutation versus repair. In The EMBO journal, 25, 585-95. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16407970/