Enkur-KO 基因敲除小鼠

ENKUR，也称为Enkurin，是一种在多种细胞生物学过程中发挥重要作用的蛋白质。ENKUR是一种钙介导蛋白，其表达和功能与细胞内钙信号传导和蛋白稳态密切相关。ENKUR通过直接与钙调蛋白和钙通道蛋白相互作用，参与调控细胞内钙信号传导，进而影响细胞生物学过程。

ENKUR在多种癌症中发挥重要作用，包括肝细胞癌、鼻咽癌、结直肠癌和子宫内膜癌。ENKUR在肝细胞癌组织中表达下调，其低表达与肝细胞癌的进展和患者预后不良相关。ENKUR能够抑制肝细胞癌的增殖、转移和索拉非尼耐药性，其作用机制可能与ENKUR或其Enkurin结构域与MYH9结合，进而下调MYH9的表达有关。此外，ENKUR还通过结合β-连环蛋白和抑制其核转移，从而降低c-Jun水平，进而抑制细胞周期和EMT信号。化学合成的CB作为一种安全有效的抗癌化合物，通过抑制PI3K/AKT/c-Jun介导的转录抑制，上调ENKUR的表达，从而抑制β-连环蛋白/c-Jun/MYH9/USP7/c-Myc信号通路，增加c-Myc的泛素化降解，最终抑制细胞周期和EMT信号[1]。

在鼻咽癌中，ENKUR的表达下调，其低表达与鼻咽癌的转移和患者预后不良相关。CB能够通过调节PI3K/AKT信号通路和抑制c-Jun的表达，上调ENKUR的表达。ENKUR作为肿瘤抑制因子，能够通过其Enkurin结构域与MYH9结合，并通过招募β-连环蛋白，抑制MYH9的核积累，从而抑制c-Jun诱导的MYH9表达。随后，下调的MYH9减少了E3连接酶UBE3A的募集，从而减少了UBE3A介导的p53的泛素化降解。因此，CB通过诱导ENKUR上调，抑制β-连环蛋白/c-Jun/MYH9信号通路，从而减少UBE3A介导的p53泛素化降解，导致EMT信号失活，从而抑制鼻咽癌的转移[2]。

在脑微血管内皮细胞中，ENKUR的表达受到MBG的调节。MBG是一种心脏强心甾类，在子痫前期患者循环中增加。MBG能够增加人脑微血管内皮细胞（HBMEC）单层的通透性，并通过微阵列分析发现MBG处理上调了ENKUR mRNA的表达。ENKUR的蛋白产物与钙调蛋白和钙通道蛋白相互作用。MBG处理还下调了与细胞粘附相关的基因（ITGA2B、FERMT1、CLDN16和TMEM207）和与细胞信号传导相关的基因（GRIN2C、SLC8A1和ESR1）的表达。这些研究表明，MBG能够增加HBMEC单层的通透性，同时下调与粘附相关的基因表达。MBG处理对ENKUR、GRIN2C和SLC8A1基因的影响与钙转运相关，这为未来对MBG在正常生理和疾病中的作用的研究提供了基础[3]。

在子宫内膜癌中，ENKUR的表达下调，其低表达与子宫内膜癌的进展和患者预后不良相关。ENKUR能够抑制子宫内膜癌细胞的增殖、迁移、侵袭和肝内扩散。ENKUR通过结合CTNNB1，显著抑制其蛋白表达。此外，ENKUR还与E3连接酶F-box和WD重复结构域7（FBXW7）结合，FBXW7与CTNNB1结合并增加其蛋白泛素化和降解。这些结果表明，ENKUR可能通过招募FBXW7直接泛素化和降解CTNNB1，从而抑制子宫内膜癌的发生[4]。

在肺腺癌中，ENKUR的表达下调，其低表达与肺腺癌的进展和患者预后不良相关。CB能够通过抑制PI3K/AKT信号通路和下调c-Jun的表达，上调ENKUR的表达。ENKUR作为肿瘤抑制因子，能够通过其Enkurin结构域与MYH9结合，从而抑制MYH9的转录。MYH9是ENKUR的结合蛋白，ENKUR的Enkurin结构域与MYH9结合，而MYH9的肌球蛋白尾与ENKUR结合。下调的MYH9减少了去泛素化酶USP7的募集，导致c-Myc的泛素化降解增加，减少了c-Myc的核转位，并抑制了EMT信号，从而减轻了DDP耐药性。这些数据表明，CB是一种有前途的抗癌药物，可能是LUAD患者化疗药物的候选药物[5]。

在结直肠癌中，ENKUR的表达下调，其低表达与结直肠癌的进展和患者预后不良相关。ENKUR是瞬时受体电位经典通道的配体结合蛋白，作为瞬时受体电位经典通道的潜在调节剂或效应物，直接与磷脂酰肌醇3激酶的p85调节亚基相互作用。ENKUR在结直肠癌细胞中的沉默导致细胞增殖、迁移和侵袭增强，而ENKUR过表达细胞则表现出相反的效果。此外，ENKUR沉默细胞表现出磷脂酰肌醇3激酶/Akt信号通路的活性增加。ENKUR沉默细胞中上皮标志物E-钙粘蛋白的表达下调，而间质标志物波形蛋白和N-钙粘蛋白的表达上调，表明EMT的诱导。这些研究结果表明，ENKUR可能通过参与磷脂酰肌醇3激酶/Akt信号通路，影响结直肠癌细胞增殖、迁移和侵袭的潜力[6]。

在骨髓增殖性肿瘤（MPN）中，ENKUR的表达下调，其低表达与MPN的发病机制相关。ENKUR在MPN患者血小板、巨核细胞和全血样本中，在RNA和/或蛋白水平上下调。ENKUR沉默的CD34+衍生巨核细胞进一步证实了ENKUR与细胞周期基因CDC20在RNA和蛋白水平上的相关性。此外，ER蛋白折叠应激剂thapsigargin在巨核细胞和血小板中处理，进一步证实了ENKUR和CDC20表达的反相关。这些研究表明，ENKUR是MPN发病机制的一个新型标记，除了遗传改变外，还表明了钙稳态失调、ER和蛋白折叠应激在MPN转化中的作用[7]。

综上所述，ENKUR是一种在多种细胞生物学过程中发挥重要作用的蛋白质。ENKUR在多种癌症中发挥重要作用，包括肝细胞癌、鼻咽癌、结直肠癌和子宫内膜癌。ENKUR的表达下调与这些癌症的进展和患者预后不良相关。ENKUR能够抑制癌症细胞的增殖、迁移、侵袭和耐药性，其作用机制可能与ENKUR或其Enkurin结构域与MYH9结合，进而下调MYH9的表达有关。此外，ENKUR还通过结合β-连环蛋白和抑制其核转移，从而降低c-Jun水平，进而抑制细胞周期和EMT信号。化学合成的CB作为一种安全有效的抗癌化合物，通过抑制PI3K/AKT/c-Jun介导的转录抑制，上调ENKUR的表达，从而抑制β-连环蛋白/c-Jun/MYH9/USP7/c-Myc信号通路，增加c-Myc的泛素化降解，最终抑制细胞周期和EMT信号。这些研究表明，ENKUR在癌症的发生和发展中发挥重要作用，其表达和功能与癌症的进展和患者预后密切相关。ENKUR的研究有助于深入理解ENKUR的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1,2,3,4,5,6,7]。