Zdhhc11-KO 基因敲除小鼠

Zdhhc11，全称为zinc finger DHHC domain-containing protein 11，是一种在多种生物学过程中发挥重要作用的基因。Zdhhc11编码的蛋白质属于DHHC型棕榈酰转移酶家族，主要负责蛋白质的棕榈酰化修饰，这是一种重要的翻译后修饰方式，参与蛋白质的定位、稳定性和功能调控。棕榈酰化修饰在细胞信号传导、膜蛋白定位和蛋白质-蛋白质相互作用中发挥着关键作用。

Zdhhc11在多种生物学过程中发挥着重要作用。例如，研究发现Zdhhc11在DNA病毒触发的先天免疫反应中发挥着重要作用，可以正向调节DNA病毒触发的信号传导。Zdhhc11缺陷型小鼠在HSV-1感染后表现出较低的血清细胞因子水平和较高的死亡率，表明Zdhhc11在介导MITA依赖性先天免疫反应中发挥着重要作用[2]。

Zdhhc11与多种疾病的发生发展密切相关。例如，研究发现Zdhhc11在Burkitt淋巴瘤（BL）的生长中发挥着重要作用。Zdhhc11基因编码三种不同的转录本，包括mRNA（pcZDHHC11）、线性长非编码RNA（lncZDHHC11）和环状RNA（circZDHHC11）。所有转录本都包含一个具有18个miR-150结合位点的区域。研究表明，circZDHHC11在BL细胞中主要存在于细胞质中，其定位不受miR-150过表达的影响。circZDHHC11的敲低导致BL生长受到强烈抑制，而不影响MYC、MYB、miR-150和其他基因的表达水平。circZDHHC11的过表达既不影响细胞生长，也不能挽救miR-150过表达引起的表型。基因组删除miR-150结合位点区域不影响生长，也不改变circZDHHC11敲低的效果。这表明miR-150结合位点区域对于circZDHHC11促进生长的作用不是必需的。因此，circZDHHC11是一个支持BL细胞生长的关键因素，与其吸收miR-150的能力无关[1]。

Zdhhc11还与多种B细胞淋巴瘤的发生发展密切相关。研究发现，MYC/miR-150/MYB/ZDHHC11网络在Burkitt淋巴瘤（BL）细胞生长中发挥着重要作用。该网络在Hodgkin淋巴瘤（HL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的相关性和作用也得到了研究。结果表明，MYC、MYB和ZDHHC11的表达水平在HL和DLBCL细胞中升高，而miR-150的表达水平降低，与BL细胞中的模式相似。MYC、MYB和ZDHHC11的敲低导致HL和DLBCL细胞生长受到抑制。然而，miR-150的过表达并没有在HL细胞中引起明显的表型变化，在DLBCL细胞中的效果也有限。这表明MYC、MYB和ZDHHC11是HL和DLBCL细胞生长的关键因素，而低水平的内源性miR-150对这些淋巴瘤的生长可能不是决定性的[3]。

Zdhhc11与金属离子如镉（Cd）的毒性反应也密切相关。研究发现，在低环境水平的镉暴露下，镉的负担会影响肺细胞的代谢、增殖信号和细胞生长，作为疾病促进的纤维化反应的一部分。Zdhhc11转录本被确定为对镉剂量的反应中一个中心功能枢纽。Zdhhc11编码一个蛋白质S-棕榈酰转移酶，但尚无证据表明镉对蛋白质S-棕榈酰化的影响。研究发现，镉处理导致人肺成纤维细胞中蛋白质S-棕榈酰化增加，这种增加被不可逆的棕榈酰转移酶抑制剂2-溴棕榈酸（2-BP）所抑制。质谱分析显示，参与二价金属运输和纤维化信号传导的蛋白质发生棕榈酰化。机制研究表明，2-BP抑制了二价金属离子转运蛋白ZIP14的棕榈酰化，并抑制了细胞对镉的摄取。转录分析显示，镉在8小时内刺激了转化生长因子（TGF）-β1和β3的表达，以及肺纤维化标志物α-平滑肌肌动蛋白、基质金属蛋白酶-2和胶原蛋白1α1基因的表达，而这些效应都被2-BP所阻断。由于2-BP还阻止了受TGFβ1控制的蛋白质的棕榈酰化，这些结果表明棕榈酰化通过增强细胞镉积累和支持TGFβ1依赖性蛋白质的翻译后加工，影响镉依赖性纤维化信号传导[4]。

Zdhhc11与多种癌症的发生发展也密切相关。研究发现，5p15.33区域的获得与膀胱癌的进展相关。该区域包括TPPP和ZDHHC11基因。在膀胱癌患者中，5p15.33的获得与更高的组织学分级和更晚的病理分期相关，并且与更高的无进展生存率相关[5]。此外，5p15.33区域的获得也是非小细胞肺癌（NSCLC）早期阶段最常见的遗传事件之一。该区域包括TERT、SLC6A19和SLC6A18基因，以及一个在细菌人工染色体（BAC）克隆91_J20上的端粒边界。5p15.33区域的获得在15/19（79%）的I期（A+B）NSCLC病例中观察到，在36例NSCLC病例中观察到28例（78%）。这表明5p15.33区域的获得是非小细胞肺癌早期阶段最常见的遗传事件之一，并且该区域的一系列基因可以用作肺癌早期检测和分类的新型生物标志物[6]。此外，5p15.33区域的缺失与肝母细胞瘤的临床特征相关。肝母细胞瘤是一种罕见的儿童肝脏恶性肿瘤。研究发现，5p15.33区域的缺失与较低的原发性肝存活率相关，表明5p15.33区域的缺失可能是肝母细胞瘤预后的潜在生物标志物[7]。

综上所述，Zdhhc11是一种重要的基因，在多种生物学过程中发挥着重要作用。Zdhhc11与多种疾病的发生发展密切相关，包括淋巴瘤、金属离子毒性反应和癌症。Zdhhc11的研究有助于深入理解其在疾病发生发展中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。