Pgrmc2-KO 基因敲除小鼠

PGRMC2（Progesterone Receptor Membrane Component 2）是一种重要的细胞内血红素伴侣蛋白，负责将易变的或信号传导血红素传递到细胞核。血红素是许多蛋白质的必需辅因子，并在多种生理过程中作为信号分子起作用。然而，血红素的高化学活性意味着需要网络内质伴侣蛋白来避免游离血红素的有害细胞毒性效应。PGRMC2在细胞内血红素运输中发挥着关键作用，对细胞功能和生理过程至关重要。研究发现，PGRMC2在棕色脂肪组织中表达，该组织对血红素的需求量很高。PGRMC2的缺失导致核内易变血红素减少，血红素反应性转录抑制因子Rev-Erbα和BACH1的稳定性增加，进而导致基因表达改变和线粒体缺陷，使得PGRMC2基因敲除小鼠无法激活适应性产热，并在高脂饮食下表现出更严重的代谢恶化。相比之下，用小分子PGRMC2激活剂治疗的肥胖糖尿病小鼠的糖尿病特征得到了显著改善[1]。

PGRMC2在人类子宫内膜中的表达模式在整个月经周期中波动，并在体外蜕膜化过程中在人类子宫内膜基质细胞（hEnSCs）中大量表达。子宫内膜对孕酮的反应是通过经典和非经典孕酮受体介导的。研究发现，PGRMC2基因表达在月经周期的晚期阶段显著低于中期阶段，而在蜕膜化过程中，PGRMC2的mRNA和蛋白水平在蜕膜化的hEnSCs中显著升高。PGRMC2的敲低导致蜕膜化hEnSCs中4687个差异表达基因和28个差异表达蛋白，其中上调基因主要与内质网功能、囊泡运输、形态发生、血管生成、细胞迁移和细胞粘附相关，下调基因主要与有氧呼吸和蛋白质生物合成相关。此外，PGRMC2的敲低显著降低了蜕膜化hEnSCs支持绒毛外胚层扩张的能力。这些发现揭示了PGRMC2在女性生殖中的作用，并表明PGRMC2信号通路有可能被用于改善辅助生殖治疗[2]。

PGRMC2还与绝经后骨质疏松症的发生有关。研究发现，PGRMC2在单核细胞中的表达与绝经后骨质疏松症的风险相关。PGRMC2可能通过促进单核细胞向巨噬细胞的分化，影响骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）的行为，进而影响绝经后骨质疏松症的进展和严重程度。这些发现为绝经后骨质疏松症的分子机制提供了新的见解，并表明PGRMC2可能成为该病的治疗靶点或生物标志物[3]。

在人类母体-胎儿膜界面中，PGRMC2和HLA-G在调节免疫稳态中发挥着重要作用。研究发现，PGRMC2作为炎症的上游调节因子，调节HLA-G的表达和间充质-上皮转变，而HLA-G作为一线免疫调节分子，防止胎儿膜受损。这些发现揭示了PGRMC2在母体-胎儿免疫调节中的作用[4]。

PGRMC2在调节女性生育能力中也发挥着重要作用。研究发现，PGRMC2基因敲除的斑马鱼表现出繁殖频率降低和产生的胚胎数量减少。这种亚生育能力是由于PGRMC2基因敲除导致卵母细胞成熟延迟。PGRMC2基因敲除的卵巢中，激素、受体和类固醇合成酶的表达显著降低，DHP水平也显著降低。这些发现揭示了PGRMC2在调节女性生育能力中的作用，可能通过调节卵巢中的受体和类固醇来调节卵母细胞成熟[5]。

PGRMC2基因在猪的克隆、定位和分子特征研究中也得到了关注。研究发现，PGRMC2在猪的染色体8上定位，并且存在两种转录本。PGRMC2基因在所有检测的猪组织中都有广泛表达[6]。

PGRMC2在缺血性脑损伤中也发挥着重要作用。研究发现，PGRMC2在缺血性脑损伤后的不同脑细胞中表达升高。给予PGRMC2的增益功能配体CPAG-1可减少梗死面积、脑水肿、血脑屏障泄漏、星形胶质细胞和巨噬细胞活化以及神经元死亡，并改善缺血性脑损伤后的感觉运动缺陷。这些发现表明，PGRMC2可能在缺血性脑损伤中发挥神经保护作用[7]。

PGRMC1和PGRMC2在卵巢癌和子宫内膜癌中也发挥着重要作用。研究发现，PGRMC1在卵巢癌和子宫内膜癌中的表达显著增加，而PGRMC2在子宫内膜癌中的表达显著减少。PGRMC1的表达增加与肿瘤生长和化疗耐药性增强相关。这些发现表明，PGRMC1和PGRMC2在卵巢癌和子宫内膜癌的发生发展中起着重要作用[8]。

PGRMC2在食管基底样鳞状细胞癌（BSCCE）中也发挥着重要作用。研究发现，miR-3687在BSCCE中高度表达，而PGRMC2是其靶基因。PGRMC2与细胞增殖和局部进展相关，而miR-3687可能通过下调PGRMC2的表达来增强BSCCE的侵袭性[9]。

PGRMC在子宫内膜中起着关键作用，介导孕酮的非基因组反应，并分布在不同的亚细胞区室中。PGRMC1主要在月经周期的增生期表达，而PGRMC2在分泌期表达。然而，在子宫内膜异位症中，PGRMC2的表达显著降低，导致孕酮抵抗。在子宫内膜癌中，PGRMC1过表达，其激活导致肿瘤生长，并在孕酮存在下赋予化疗耐药性。这些发现表明，PGRMC在子宫内膜中起着关键作用，调节孕酮的作用[10]。

综上所述，PGRMC2是一种重要的细胞内血红素伴侣蛋白，参与调节细胞功能和生理过程。PGRMC2在多个生物学过程中发挥着重要作用，包括脂肪细胞功能、女性生殖、免疫稳态、脑损伤和癌症发生。PGRMC2的研究有助于深入理解其在细胞内血红素运输和生理过程中的作用，并可能为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。