智鼠故事 
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Wars2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
tryptophanyl tRNA synthetase 2 (mitochondrial)
基因别称
5730427B17Rik，9430020O07Rik，TrpRS
染色体号
Chr 3 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_027462.4 | Ensembl: ENSMUST00000004343
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~775 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1917810Mice homozygous for an ENU-induced mutation exhibit decreased body fat mass, cardiomyopathy, and progressive hearing loss.
WARS2基因，也称为色氨酸tRNA合成酶2（tryptophanyl-tRNA synthetase 2， mitochondrial），是一种位于线粒体中的氨基酸tRNA合成酶，负责将色氨酸与相应的tRNA分子结合，确保蛋白质合成的正确进行。WARS2基因的突变与多种生物学过程和疾病有关，包括脂肪代谢、神经发育、运动障碍和心脏功能。
最近的研究表明，WARS2基因在调节棕色脂肪组织（BAT）的功能中起着重要作用。棕色脂肪组织在能量代谢中发挥关键作用，参与调节脂质和葡萄糖的代谢。一项研究在BXH/HXB重组近交系（RI）中进行的连锁分析中，发现了两个与葡萄糖氧化和葡萄糖进入BAT脂质相关的紧密连锁的定量性状位点（QTL），位于染色体2上WARS2基因附近[1]。研究显示，SHR大鼠携带L53F WARS2蛋白变体，与降低的血管生成有关。通过转基因拯救实验，验证了WARS2基因作为数量性状基因（QTG）的重要性。与SHR相比，携带野生型WARS2基因的SHR-Wars2转基因大鼠表现出更有效的线粒体蛋白质合成和增加的线粒体呼吸，这与增加的葡萄糖氧化和葡萄糖进入BAT脂质，以及内脏脂肪重量的减少有关[1]。
WARS2基因的突变也与神经发育障碍和运动障碍有关。一项研究发现，线粒体色氨酸tRNA合成酶（WARS2）的双等位基因变异可以导致神经发育障碍，包括早发性震颤-帕金森综合征。研究人员描述了四个新病例，他们都在年轻时期出现震颤-帕金森综合征，并对左旋多巴有良好的反应。所有患者都携带相同的复发性、低效的错义变异（NM_015836.4: c.37T>G; p.Trp13Gly），该变异与其他已报道的截断变异、新的截断变异、新的剪接位点变异或新的错义变异相关。研究发现，患者线粒体编码的细胞色素C氧化酶II水平升高，这是线粒体呼吸链的一部分，同时线粒体完整性和分支减少[2]。
另一项研究报道了一个WARS2基因突变导致的严重运动障碍的病例。研究人员通过基因组测序发现，一名39岁男性患有儿童期发病的进行性多巴反应性肌张力障碍性帕金森综合征，有明显的心理特征和共济失调。基因组测序发现了一个p.(Arg36Ter)无义变异和一个低效的p.(Trp13Gly)错义变异，从而确定了WARS2相关疾病的诊断。研究人员指出，p.(Trp13Gly)错义变异在以前报道的个体中，其表型比携带双等位基因WARS2功能丧失变异的个体要轻。这项研究为WARS2相关疾病中的基因型-表型相关性提供了额外的证据[3]。
除了神经发育障碍和运动障碍，WARS2基因的突变还与心脏功能有关。一项研究发现，冠状动脉血流（CF）在体外测量时，很大程度上受毛细血管密度的影响，这反映了体内心脏的血管生成。研究人员发现，CF在心脏中的血流受大鼠染色体2上一个基因座的影响，该基因座也与心脏毛细血管密度相关。线粒体色氨酸tRNA合成酶（Wars2），编码ATP结合基序内的L53F蛋白变体，被确定为该基因座的候选基因。WARS2(L53F)的酶活性较低，抑制内皮细胞中的WARS2可降低血管生成。在斑马鱼中，抑制Wars2导致主干血管缺陷，心内膜-心肌接触紊乱和心脏功能受损。抑制大鼠中的Wars2会导致心脏血管生成缺陷和心脏毛细血管密度降低。这些数据表明，Wars2在心脏内外都具有促血管生成功能，这可能具有对常见人类疾病的转化意义[4]。
WARS2基因的突变还与组织特异性应激反应途径的激活有关。一项研究发现，携带色氨酸tRNA合成酶2（Wars2）基因突变的突变小鼠模型表现出组织特异性病理学，包括听力丧失、脂肪减少、脂肪组织功能障碍和肥厚型心肌病。研究人员发现，组织异质性是由于整合应激反应（ISR）途径的激活程度不同，以及某些组织对受损的线粒体翻译反应的能力不同。许多全身性代谢效应很可能是由于某些组织中的ISR激活后纤维母细胞生长因子21（FGF21）水平升高所介导的。这些发现证明了与Wars2突变相关的患者中潜在的表型多样性[5]。
除了与疾病相关的突变，WARS2基因的变异也与身体脂肪分布有关。一项研究发现，一个位于WARS2基因3'非编码区的单核苷酸多态性（SNP）rs2645294与腰臀比（WHR）相关。研究人员发现，在人类皮下白色脂肪细胞系中，杂合的rs2645294 SNP表现出等位基因不平衡。研究人员测试了rs2645294 SNP是否改变了WARS2 RNA的稳定性，使用三种不同的方法：放线菌素D抑制和RNA降解、成熟和新生RNA分析和萤光素酶报告基因实验。研究人员发现，rs2645294等位基因之间的RNA稳定性没有差异，表明等位基因表达不平衡可能是由于转录调控[6]。
此外，WARS2基因的变异还与古代适应性基因渗入有关。一项研究发现，在格陵兰因纽特人中，与身体脂肪分布和脂肪组织分化相关的TBX15/WARS2区域经历了选择。研究人员发现，适应性渗入的等位基因在比格陵兰更广泛的地理区域内经历了选择。此外，该等位基因与WARS2和TBX15在多个组织中的表达变化相关，包括肾上腺和皮下脂肪组织，以及TBX15中区域DNA甲基化变化[7]。
最后，WARS2基因的突变也与脂肪分布和脂肪组织棕色化有关。一项研究发现，WARS2基因功能严重降低会导致全身性表型，导致FGF21和GDF15的升高，从而减少食物摄入量和脂肪组织棕色化和脂肪量的特定部位的变化。研究人员发现，在膳食喂养的WARS2 V117L/V117L小鼠中，皮下股部脂肪组织（iWAT）的棕色化标记基因表达变化大于内脏生殖脂肪组织（gWAT）的变化。这些小鼠还表现出食物摄入量减少和血浆FGF21和GDF15升高，以及心脏和棕色脂肪组织的mRNA升高。当暴露于高脂肪饮食时，WARS2 V117L/V117L小鼠表现出对饮食诱导的肥胖的抵抗，以及雄性和高脂肪饮食特异性的gWAT:iWAT比率的降低[8]。
综上所述，WARS2基因的突变与多种生物学过程和疾病有关，包括脂肪代谢、神经发育、运动障碍和心脏功能。WARS2基因的突变会影响棕色脂肪组织的功能，导致能量代谢异常和脂肪分布变化。此外，WARS2基因的突变还与神经发育障碍和运动障碍有关，包括震颤-帕金森综合征和共济失调。WARS2基因的突变还与心脏功能有关，包括心脏血管生成缺陷和肥厚型心肌病。WARS2基因的突变还与组织特异性应激反应途径的激活有关，导致多种组织病理学变化。最后，WARS2基因的变异还与身体脂肪分布和脂肪组织棕色化有关，影响脂肪分布和脂肪量。WARS2基因的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Pravenec, M, Zídek, V, Landa, V, Kopecký, J, Houštěk, J. . Mutant Wars2 gene in spontaneously hypertensive rats impairs brown adipose tissue function and predisposes to visceral obesity. In Physiological research, 66, 917-924. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29261326/
2. Pauly, Martje G, Korenke, G Christoph, Diaw, Sokhna Haissatou, Münchau, Alexander, Lohmann, Katja. 2023. The Expanding Phenotypical Spectrum of WARS2-Related Disorder: Four Novel Cases with a Common Recurrent Variant. In Genes, 14, . doi:10.3390/genes14040822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37107582/
3. Hübers, Annemarie, Huppertz, Hans-Jürgen, Wortmann, Saskia B, Kassubek, Jan. 2019. Mutation of the WARS2 Gene as the Cause of a Severe Hyperkinetic Movement Disorder. In Movement disorders clinical practice, 7, 88-90. doi:10.1002/mdc3.12855. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31970218/
4. Mušo, Milan, Dumbell, Rebecca, Pulit, Sara, Claussnitzer, Melina, Cox, Roger D. 2020. A lead candidate functional single nucleotide polymorphism within the WARS2 gene associated with waist-hip-ratio does not alter RNA stability. In Biochimica et biophysica acta. Gene regulatory mechanisms, 1863, 194640. doi:10.1016/j.bbagrm.2020.194640. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33007465/
5. Wang, Mao, Sips, Patrick, Khin, Ester, MacRae, Calum, Cook, Stuart A. 2016. Wars2 is a determinant of angiogenesis. In Nature communications, 7, 12061. doi:10.1038/ncomms12061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27389904/
6. Agnew, Thomas, Goldsworthy, Michelle, Aguilar, Carlos, Bowl, Michael R, Cox, Roger D. . A Wars2 Mutant Mouse Model Displays OXPHOS Deficiencies and Activation of Tissue-Specific Stress Response Pathways. In Cell reports, 25, 3315-3328.e6. doi:10.1016/j.celrep.2018.11.080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30566859/
7. Racimo, Fernando, Gokhman, David, Fumagalli, Matteo, Huerta-Sánchez, Emilia, Nielsen, Rasmus. . Archaic Adaptive Introgression in TBX15/WARS2. In Molecular biology and evolution, 34, 509-524. doi:10.1093/molbev/msw283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28007980/
8. Mušo, Milan, Bentley, Liz, Vizor, Lucie, Cox, Roger D, Dumbell, Rebecca. 2022. A Wars2 mutant mouse shows a sex and diet specific change in fat distribution, reduced food intake and depot-specific upregulation of WAT browning. In Frontiers in physiology, 13, 953199. doi:10.3389/fphys.2022.953199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36091365/
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