智鼠故事 
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Kptn-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
kaptin
基因别称
2310042D10Rik，2E4，C030013F01Rik
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_133727.2 | Ensembl: ENSMUST00000006178
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1~12
敲除长度
~7282 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1890380Mice homozygous for a knock-out allele exhibit increased body weight on a high-fat diet, increased bacterial counts following S. Typhimurium challenge, postnatal skull and brain overgrowth, hyperactivity, anxiety-like behavior, and cognitive deficits but normal hearing.
KPTN基因编码的蛋白质Kaptin是一种与肌动蛋白细胞骨架动力学相关的蛋白质。KPTN基因的变异与一系列神经发育障碍相关，包括巨脑症、神经发育迟缓、癫痫发作等。这些变异导致了一种称为KPTN相关综合征的疾病，该综合征具有特征性的临床表现。
在巴西东北部，有报告称发现了首例KPTN基因变异引起的病例。患者表现出巨脑症、肌张力减退和全身发育迟缓等症状。神经学检查发现患者的协调和平衡能力低于预期，存在运动障碍和手口协调障碍。语言表达方面表现为发音不清晰、语音过程丰富和语法不成熟。神经心理学评估显示患者存在智力障碍，语言和执行功能受损。通过外显子测序，发现患者KPTN基因中存在一个2个核苷酸的重复突变c.597_598dup p.(Ser200Ilefs*55)，该突变导致翻译框移和形成提前的终止密码子。这一表型特征与其他家族中描述的病例相似。巨脑症和发育迟缓的出现提示可能存在KPTN基因变异。因此，早期进行基因检测以实现及时诊断非常重要[1]。
最近的研究还发现，KPTN基因的双等位基因变异与一种名为MRT41的常染色体隐性智力发育障碍相关。MRT41的主要特征是发育迟缓，尤其是在语言发展方面，以及行为异常和癫痫发作。已报道的大约15名患者中，所有患者都存在原发性或继发性巨脑症。通过外显子测序，研究者发现了5个受影响的个体中存在3种不同的KPTN基因双等位基因变异。其中，两种KPTN变异已被报道为功能丧失变异。此外，研究者还发现了一种新的KPTN剪接位点变异。所有患者都存在神经发育迟缓的核心表型。然而，至少有一名患者未出现巨脑症。两名患者表现出发育和癫痫性脑病，其中一名患者的强直阵挛性癫痫发作对药物治疗无效。这些发现进一步明确了KPTN相关综合征的特征，特别是强调了癫痫表型的严重性和治疗的困难[2]。
在临床全基因组测序中，也发现了KPTN基因的致病性变异。研究者报道了一名9岁男性患者的病例，该患者因局灶性癫痫、静态脑病、自闭症谱系障碍和原因不明的巨脑症而入住重症监护室，最终死于癫痫持续状态。临床全基因组测序发现患者KPTN基因中存在复合杂合变异。第一种变异是以前特征化的18个核苷酸框内重复（c.714_731dup）在第八外显子上，导致蛋白质改变p.Met241_Gln246dup。第二种变异是c.394 + 1G > A，影响第三外显子的剪接位点。这些结果与常染色体隐性KPTN相关疾病的诊断一致。这是KPTN缺陷的第四个临床报告，提供了更广泛严重程度的进一步证据[3]。
KPTN基因也与听力损失相关。研究者发现，KPTN基因可能是一个候选基因，与DFNA4位点的听力损失相关。DFNA4是一种常染色体显性非综合征型听力损失。研究者通过免疫荧光双标记和克隆人类cDNA，发现KPTN在耳蜗内毛细胞的肌动蛋白丝和肌动蛋白结合蛋白的结构网络中发挥作用。此外，KPTN基因的突变分析未在编码区发现导致听力丧失的突变，但KPTN基因仍然是听力丧失的候选基因[4]。
在爱沙尼亚，也有报道发现了KPTN基因变异引起的病例。研究者报告了一对爱沙尼亚成年兄弟姐妹的病例，他们都存在巨脑症和轻度智力障碍，语言能力受损较运动发育更为明显。患者未出现明显的轻微异常。此外，患者还存在行为问题，并且有几次癫痫发作。通过全外显子测序，发现患者KPTN基因中存在一个单核苷酸框移重复c.665dupA（p.Q222fs）。患者的兄弟姐妹均存在纯合子突变，而父母则为杂合子。这进一步证实了KPTN突变的致病性，并进一步明确了新的发育迟缓-巨脑症综合征的特征。研究者也支持KPTN相关综合征并非仅限于阿米什人群的假设[5]。
在另一个研究中，研究者报道了一对来自近亲家庭的受影响的兄弟姐妹，他们存在智力障碍、运动障碍、语言障碍和听力障碍，并发现他们携带KPTN基因的双等位基因无义变异。这一发现扩大了KPTN基因相关综合征的表型，包括听力障碍。这表明KPTN基因的变异可能导致更广泛的神经发育障碍，包括听力障碍[6]。
此外，KPTN基因还与mTORC1信号通路相关。研究者发现，OTUD3蛋白是一种去泛素化酶，可以与KPTN相互作用，并促进GATOR1的溶酶体定位，从而影响mTORC1信号通路。OTUD3的过表达可以减少mTORC1信号通路的激活，而OTUD3的敲除则进一步增强mTORC1信号通路。这些发现表明，KPTN基因可能通过影响mTORC1信号通路来发挥其生物学功能[7]。
最近的研究还发现，KPTN基因与冠状动脉疾病（CAD）的易感性相关。通过转录组关联研究（TWAS），研究者发现了114个与CAD相关的基因，其中包括KPTN基因。KPTN基因的突变可能导致mTORC1信号通路的功能紊乱，从而影响CAD的发生和发展[8]。
此外，研究者还发现了一个与神经精神表型相关的19q13.32q13.33微小重复。这一微小重复在三代家族中分离，并导致神经发育迟缓。研究者提出了BICRA和KPTN作为19q13.32q13.33拷贝数增加导致神经发育迟缓易感性的候选基因。这一发现有助于进一步明确KPTN基因在神经发育中的作用[9]。
最后，研究者发现KPTN基因的双等位基因变异可以影响KICSTOR复合物介导的mTORC1调节，导致智力障碍和癫痫。KICSTOR复合物由SZT2、KPTN、ITFG2和KICS2组成，负责将GATOR1募集到溶酶体，从而调节mTORC1信号通路。KPTN基因的变异会影响KICSTOR复合物的形成和功能，进而影响mTORC1信号通路的功能，导致智力障碍和癫痫的发生[10]。
综上所述，KPTN基因是一个与肌动蛋白细胞骨架动力学相关的基因，其变异与一系列神经发育障碍相关，包括巨脑症、神经发育迟缓、癫痫发作等。KPTN基因的变异可能导致mTORC1信号通路的功能紊乱，从而影响神经发育和疾病的发生。此外，KPTN基因还与听力损失、冠状动脉疾病等相关。进一步研究KPTN基因的功能和致病机制，有助于深入理解神经发育和疾病的发生机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Lucena, Pedro H, Armani-Franceschi, Giulia, Bispo-Torres, Ana Cecília, Miguel, Diego, Lucena, Rita. 2020. KPTN gene homozygous variant-related syndrome in the northeast of Brazil: A case report. In American journal of medical genetics. Part A, 182, 762-767. doi:10.1002/ajmg.a.61492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31999056/
2. Horn, Svea, Danyel, Magdalena, Erdmann, Nina, Prager, Christine, Kaindl, Angela M. 2023. Case report: KPTN gene-related syndrome associated with a spectrum of neurodevelopmental anomalies including severe epilepsy. In Frontiers in neurology, 13, 1113811. doi:10.3389/fneur.2022.1113811. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36703628/
3. Thiffault, Isabelle, Atherton, Andrea, Heese, Bryce A, Soden, Sarah, Saunders, Carol. 2020. Pathogenic variants in KPTN gene identified by clinical whole-genome sequencing. In Cold Spring Harbor molecular case studies, 6, . doi:10.1101/mcs.a003970. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32358097/
4. Bearer, E L, Chen, A F, Chen, A H, Smith, R J, Jackson, C L. . 2E4/Kaptin (KPTN)--a candidate gene for the hearing loss locus, DFNA4. In Annals of human genetics, 64, 189-96. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11409409/
5. Pajusalu, Sander, Reimand, Tiia, Õunap, Katrin. 2015. Novel homozygous mutation in KPTN gene causing a familial intellectual disability-macrocephaly syndrome. In American journal of medical genetics. Part A, 167A, 1913-5. doi:10.1002/ajmg.a.37105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25847626/
6. Liaqat, Khurram, Bharadwaj, Thashi, Shah, Khadim, Ahmad, Wasim, Leal, Suzanne M. 2023. Nonsense variant in a consanguineous family expands the phenotype of KPTN gene-related syndrome to include hearing impairment. In Clinical genetics, 104, 499-501. doi:10.1111/cge.14390. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37311648/
7. Li, Jiatao, Yang, Dan, Lin, Yan, Zhao, Shi-Min, Wang, Chenji. 2024. OTUD3 suppresses the mTORC1 signaling by deubiquitinating KPTN. In Frontiers in pharmacology, 14, 1337732. doi:10.3389/fphar.2023.1337732. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38288086/
8. Li, Ling, Chen, Zhifen, von Scheidt, Moritz, Björkegren, Johan L M, Schunkert, Heribert. 2022. Transcriptome-wide association study of coronary artery disease identifies novel susceptibility genes. In Basic research in cardiology, 117, 6. doi:10.1007/s00395-022-00917-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35175464/
9. Guadagnolo, Daniele, Mastromoro, Gioia, Torres, Barbara, Bernardini, Laura, Pizzuti, Antonio. 2023. Duplication at 19q13.32q13.33 Segregating with Neuropsychiatric Phenotype in a Three-Generation Family: Towards the Definition of a Critical Region. In Genes, 14, . doi:10.3390/genes14122157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38136979/
10. Buchert, Rebecca, Burkhalter, Martin D, Huridou, Chrisovalantou, Philipp, Melanie, Haack, Tobias B. 2025. Bi-allelic KICS2 mutations impair KICSTOR complex-mediated mTORC1 regulation, causing intellectual disability and epilepsy. In American journal of human genetics, 112, 374-393. doi:10.1016/j.ajhg.2024.12.019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39824192/
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