Fuz-KO 基因敲除小鼠

Fuz，也称为Fuzzy，是一种重要的平面细胞极性（PCP）效应基因。PCP是一个细胞间通讯过程，通过该过程，个体细胞在组织平面内协调并排列。Fuz基因在细胞极性、细胞运动和细胞分化等方面发挥关键作用。Fuz蛋白是PCP信号通路的一部分，该通路通过调控细胞极性在胚胎发育和组织形成中发挥重要作用。Fuz蛋白还参与细胞凋亡、细胞代谢和细胞迁移等多种生物学过程。Fuz基因的异常表达和突变与多种疾病的发生和发展密切相关，包括神经退行性疾病、癌症和骨骼疾病等。

在神经退行性疾病中，Fuz基因的过度表达会触发神经元的凋亡。研究发现，在多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病模型和脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）患者的成纤维细胞中，Fuz基因的内源性表达上调。Fuz基因的转录调控因子Yin Yang 1（YY1）与Fuz启动子区域相关联。YY1的过表达会促进Fuz启动子区域的过度甲基化，导致Fuz基因的转录抑制。然而，在SCA3患者中，ATXN3-Q84聚集体会募集YY1蛋白，降低功能性、可溶性YY1蛋白的水平，从而导致Fuz基因的转录去抑制和神经元凋亡的诱导。此外，在淀粉样β肽、Tau和α-突触核蛋白模型中，Fuz基因的转录水平升高，这表明Fuz基因可能参与了其他神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病的发生。这些发现揭示了Fuz基因在神经退行性疾病中发挥的普遍凋亡细胞死亡途径的作用[1]。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，Fuz基因的过度表达会促进细胞的糖酵解、迁移和侵袭。研究发现，Fuz基因在NSCLC细胞系中的表达显著高于正常细胞。Fuz基因通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路促进能量代谢，过表达Fuz基因会增加乳酸和18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）的摄取。此外，Fuz基因的敲低会显著抑制NSCLC细胞的迁移和侵袭。在体内肿瘤生长实验中，Fuz基因的敲低可以显著抑制异种移植模型的肿瘤增殖，这通过Micro-PET扫描得到证实。这些发现表明Fuz基因在NSCLC细胞的能量代谢、侵袭和迁移中发挥作用，并且可能成为NSCLC治疗的潜在靶点[2]。

在骨骼疾病中，Fuz基因的突变与颅缝早闭有关。颅缝早闭是一种出生缺陷，其特征是颅骨过早融合，抑制颅骨在关键发育阶段中的生长。研究发现，在患有颅缝早闭的单卵双胞胎中，发现了一种新的Fuz基因变体（c.851G>C，p.(Arg284Pro)）。Fuz基因的缺失会导致原代成骨细胞和鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）的成骨细胞矿化增加。这表明Fuz蛋白通常作为成骨作用的负调节因子。进一步研究发现，Fuz基因的p.(Arg284Pro)变体可以部分恢复Fuz蛋白在纤毛形成中的作用，但不会介导对Hedgehog信号通路激活的相似反应。这表明Fuz基因的p.(Arg284Pro)变体的成骨作用并不依赖于纤毛形成的启动[3]。

此外，Fuz基因的突变还会导致神经管缺陷。神经管缺陷是儿童残疾的常见原因，也是人类最常见的先天性结构畸形之一。研究发现，Fuz基因编码CPLANE复合物的亚基，该复合物是纤毛形成所必需的。在小鼠胚胎中敲除Fuz基因会导致神经管发育不良，表现为异常的菱脑节和减少的长度和宽度。这种表型与菱脑节5水平的腹侧神经上皮刚度的持续丧失相关，在Fuz基因敲除突变体中，菱脑节5水平的腹侧神经上皮刚度的丧失先于无脑畸形的发生。此外，这些胚胎中的颅神经和椎旁神经节的形成也受损，这表明Fuz基因在维持正常神经管发育和神经元分化方面具有重要作用[4]。

综上所述，Fuz基因在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞极性、细胞凋亡、细胞代谢和细胞迁移等。Fuz基因的异常表达和突变与多种疾病的发生和发展密切相关，包括神经退行性疾病、癌症和骨骼疾病等。深入研究Fuz基因的功能和调控机制，有助于我们更好地理解这些疾病的发病机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。