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Yars2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
tyrosyl-tRNA synthetase 2 (mitochondrial)
基因别称
2210023C10Rik，tyrRS
染色体号
Chr 16 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_198246.2 | Ensembl: ENSMUST00000059955
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1~5
敲除长度
~6505 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
YARS2，也称为线粒体酪氨酰-tRNA合成酶，是一种编码线粒体酪氨酰-tRNA合成酶的基因。该酶负责将酪氨酸氨基酸连接到其相应的线粒体tRNA分子上，这一过程是线粒体蛋白质合成的关键步骤。线粒体蛋白质合成对于细胞能量代谢至关重要，因为线粒体是细胞中产生能量（ATP）的主要场所。YARS2基因突变与多种线粒体疾病相关，这些疾病通常表现为肌肉无力、乳酸酸中毒和铁粒幼细胞贫血（MLASA）等临床症状[1,4,10]。
在Carreño-Gago等人[1]的研究中，报道了两例患有Pearson综合征的兄弟姐妹，他们携带了YARS2基因中的两个新的复合杂合致病性变异。这些变异导致YARS2 mRNA转录减少，线粒体蛋白翻译降低，并引起器官功能障碍。Pearson综合征是一种罕见的线粒体疾病，其特征是胰腺外分泌功能不全、贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。这些发现强调了YARS2基因在维持线粒体功能和细胞代谢平衡中的重要作用。
Megarbane等人[2]进行了一项20年的临床和遗传性神经肌肉疾病（NMD）队列分析，其中涉及了黎巴嫩人群的NMD发生和频率。在506例被诊断出的患者中，有103种变异在49个基因中被识别。尽管大多数患者被诊断为运动神经元疾病和肌肉营养不良，但5.5%的患者患有先天性、代谢性和线粒体肌病、先天性重症肌无力综合征和肌强直性营养不良等疾病。该研究揭示了黎巴嫩NMDs的高度多样性和未报告情况，并呼吁建立一个区域性的NMD患者登记系统。
Fang等人[3]发现，在结直肠癌组织中，YARS2的mRNA表达水平显著高于正常肠道组织。他们通过敲低YARS2在人类结直肠癌细胞系SW620中的表达，发现细胞增殖和迁移受到显著抑制。此外，YARS2的敲低还导致tRNATyr、OCR和ATP合成水平下降。这些结果表明，YARS2可能是结直肠癌发生发展的候选基因，并可能作为临床治疗的潜在靶点。
Riley等人[4]通过全基因组SNP分析发现，YARS2基因的突变是MLASA综合征的病因之一。MLASA综合征是一种线粒体呼吸链疾病，表现为肌病、乳酸酸中毒和铁粒幼细胞贫血。突变导致线粒体蛋白质合成减少，进而引起线粒体呼吸链功能障碍。该研究揭示了YARS2在维持线粒体蛋白质合成和细胞能量代谢中的关键作用。
Christian等人[5]建立了一个动力学模型来研究YARS2基因中复合杂合致病性变异。他们发现，在YARS2编码的线粒体酪氨酰-tRNA合成酶（mt-TyrRS）同源二聚体中，每种突变都会导致氨基酰化作用的轻微到中等缺陷。然而，当两种突变共同存在时，它们会协同降低酶活性，导致新生儿死亡。这一模型为研究YARS2突变提供了有价值的工具，并可能适用于其他具有复合杂合突变的疾病。
Chen等人[6]研究了YARS2基因在Leber遗传性视神经病变（LHON）中的作用。LHON是一种由线粒体DNA突变引起的母系遗传眼病。他们发现，m.11778G>A突变与YARS2基因中的c.572G>T突变相互作用，导致视网膜神经节细胞（RGCs）的特异性缺陷。通过CRISPR/Cas9技术纠正YARS2基因中的突变，可以恢复患者来源的RGC样细胞的缺陷。这些发现为LHON的发病机制和潜在治疗方法提供了新的见解。
Xiang等人[7]报道了一例中国婴儿，他携带了一个罕见的YARS2基因纯合突变，表现为肥厚型心肌病、乳酸酸中毒和贫血。该突变位于基因的核糖体蛋白S4样结构域，而其他已报道的YARS2突变都位于催化结构域。该患者表现出比之前报道的病例更严重的症状和更早的发病年龄，这表明S4样结构域在酪氨酰-tRNA合成酶的功能中具有重要意义。
Jin等人[8]建立了一个YARS2敲除（KO）的动物模型，包括HeLa细胞和斑马鱼。他们发现，YARS2的缺失导致tRNATyr的异常氨基酰化，以及氧化磷酸化系统（OXPHOS）亚单位的水平降低。在斑马鱼中，yars2KO幼虫在视网膜中表现出COX活性降低、线粒体形态异常和数量减少。这些发现突出了YARS2在OXPHOS的稳定性和活性以及视觉功能中的关键作用。
Hu等人[9]回顾了LHON的最新研究进展，包括新的基因和治疗方法。除了线粒体DNA（mtDNA）突变外，核DNA（nDNA）基因如YARS2也参与了LHON的发生。他们强调了核DNA在LHON中的重要性，并讨论了目前可用的治疗方法，包括Idebenone、间充质干细胞疗法和基因治疗。
Nakajima等人[10]报道了一例土耳其家族，其中两兄弟姐妹携带了一个新的YARS2突变，表现为严重的代谢紊乱，包括反复低血糖、乳酸酸中毒和输血依赖性贫血。该突变位于基因的核糖体蛋白S4样结构域，与之前报道的YARS2突变不同。该患者表现出比之前报道的病例更严重的症状和更早的发病年龄，这表明S4样结构域在酪氨酰-tRNA合成酶的功能中具有重要意义。
综上所述，YARS2基因在维持线粒体蛋白质合成和细胞能量代谢中发挥着重要作用。YARS2基因突变与多种线粒体疾病相关，包括MLASA、Pearson综合征和LHON。此外，YARS2基因还与结直肠癌的发生发展有关。深入研究YARS2的功能和突变机制，对于理解线粒体疾病的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。
参考文献：
1. Carreño-Gago, Lidia, Juárez-Flores, Diana Luz, Grau, Josep Maria, Garrabou, Glòria, Garcia-Arumí, Elena. 2021. Two Novel Variants in YARS2 Gene Are Responsible for an Extended MLASA Phenotype with Pancreatic Insufficiency. In Journal of clinical medicine, 10, . doi:10.3390/jcm10163471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34441767/
2. Megarbane, Andre, Bizzari, Sami, Deepthi, Asha, Delague, Valérie, Urtizberea, J Andoni. . A 20-year Clinical and Genetic Neuromuscular Cohort Analysis in Lebanon: An International Effort. In Journal of neuromuscular diseases, 9, 193-210. doi:10.3233/JND-210652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34602496/
3. Fang, Qingxia, Lin, Jingyang, Gao, Liang, Pan, Ruolang, Zheng, Xiaochun. . Targeting mitochondrial tyrosyl-tRNA synthetase YARS2 suppresses colorectal cancer progression. In Cancer biology & therapy, 23, 1-8. doi:10.1080/15384047.2022.2127603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36154909/
4. Riley, Lisa G, Cooper, Sandra, Hickey, Peter, Bahlo, Melanie, Christodoulou, John. . Mutation of the mitochondrial tyrosyl-tRNA synthetase gene, YARS2, causes myopathy, lactic acidosis, and sideroblastic anemia--MLASA syndrome. In American journal of human genetics, 87, 52-9. doi:10.1016/j.ajhg.2010.06.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20598274/
5. Christian, Thomas, Maharjan, Sunita, Yin, Sitao, Ganetzky, Rebecca D, Hou, Ya-Ming. 2024. A kinetic model for compound heterozygous pathogenic variants in Tyrosyl-tRNA synthetase gene YARS2-Associated neonatal phenotype. In The Journal of biological chemistry, 301, 108092. doi:10.1016/j.jbc.2024.108092. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39675712/
6. Chen, Jia-Rong, Chen, Chao, Chen, Jie, Qu, Jia, Guan, Min-Xin. . Nuclear modifier YARS2 allele correction restored retinal ganglion cells-specific deficiencies in Leber's hereditary optic neuropathy. In Human molecular genetics, 32, 1539-1551. doi:10.1093/hmg/ddad001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36611011/
7. Xiang, Dandan, Xu, Kangkang, Chen, Mei, Wang, Chunli, Yang, Shiwei. 2024. A rare homozygous mutation in the YARS2 gene presents with hypertrophic cardiomyopathy, lactic acidosis and anemia in a Chinese infant. In Gene, 914, 148379. doi:10.1016/j.gene.2024.148379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38490507/
8. Jin, Xiaofen, Zhang, Zengming, Nie, Zhipeng, Jiang, Pingping, Guan, Min-Xin. 2021. An animal model for mitochondrial tyrosyl-tRNA synthetase deficiency reveals links between oxidative phosphorylation and retinal function. In The Journal of biological chemistry, 296, 100437. doi:10.1016/j.jbc.2021.100437. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33610547/
9. Hu, Jui-Lin, Hsu, Chih-Chien, Hsiao, Yu-Jer, Chien, Yueh, Yang, Yi-Ping. 2023. Leber's hereditary optic neuropathy: Update on the novel genes and therapeutic options. In Journal of the Chinese Medical Association : JCMA, 87, 12-16. doi:10.1097/JCMA.0000000000001031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38016117/
10. Nakajima, Junya, Eminoglu, Tuba F, Vatansever, Goksel, Matsumoto, Naomichi, Miyake, Noriko. 2014. A novel homozygous YARS2 mutation causes severe myopathy, lactic acidosis, and sideroblastic anemia 2. In Journal of human genetics, 59, 229-32. doi:10.1038/jhg.2013.143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24430573/
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