Sdr9c7-KO 基因敲除小鼠

Sdr9c7，也称为短链脱氢酶/还原酶家族9C成员7，是一种在人类皮肤屏障功能中发挥关键作用的酶。它主要存在于角质形成细胞的颗粒层和角化层，参与维生素A代谢过程，具体来说是将视黄醇转化为视黄酸。视黄酸是一种重要的维生素A衍生物，对于皮肤健康和正常角化过程至关重要。Sdr9c7的突变会导致维生素A代谢紊乱，进而引发皮肤屏障功能障碍，引起一种名为常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）的遗传性皮肤病。

ARCI是一组异质性的遗传性皮肤病，特征是表皮异常角化，导致皮肤干燥、鳞片状和/或红皮病。根据其致病基因或位点，ARCI被分为11个亚型（ARCI1-ARCI11）。其中，ARCI7的致病基因尚未确定，但其致病基因已被定位在12号染色体上。近期研究发现，在三个黎巴嫩家庭中，ARCI的致病基因是位于12号染色体上的Sdr9c7基因。在这些家庭中，有两个家庭共享一个相同的杂合突变c.599T>C（p.Ile200Thr），而另一个家庭则有另一个杂合突变c.214C>T（p.Arg72Trp）。这些突变导致Sdr9c7蛋白表达显著减少，表明突变严重影响了蛋白质的稳定性。正常人类皮肤中，Sdr9c7在表皮的颗粒层和角化层中丰富表达。然而，在ARCI患者的皮肤中，其在角化层的表达显著降低。因此，Sdr9c7的突变是ARCI的致病原因之一，同时也进一步揭示了维生素A代谢在人类表皮终末分化中的潜在作用[1]。

此外，在动物模型中也发现了Sdr9c7突变引起的皮肤屏障功能障碍。一项研究发现，一只患有非表皮脱落性鱼鳞病的吉娃娃犬中发现了Sdr9c7基因的错义突变c.454C>T或p.(Arg152Trp)。该基因编码的酶参与产生功能性角质细胞脂质包膜（CLE），这是表皮屏障的关键组成部分。Sdr9c7的致病突变在人类ARCI患者中被描述过，研究者假设该突变导致酶的正常活性受损，从而阻碍了功能性CLE的形成，导致皮肤屏障缺陷。这是首次在动物中发现自发的Sdr9c7突变[2]。

进一步的研究表明，Sdr9c7在皮肤屏障功能中起着至关重要的作用，它通过将酰基鞘氨醇（CerEOS）脱氢化，使其与角化细胞包膜上的蛋白质共价结合。CerEOS是CLE的主要前体，其合成和CLE形成的基因突变已被确定为先天性鱼鳞病的遗传原因。然而，CerEOS与蛋白质共价结合的分子/机制一直是一个缺失的部分。最近的研究揭示了Sdr9c7催化酰基鞘氨醇中酯化脂氧合酶产物的脱氢化的生化功能。由Sdr9c7产生的环氧-烯酮共价结合到角化细胞包膜外细胞表面上的蛋白质。这一发现不仅为皮肤屏障形成提供了新的潜在机制，也为分析罕见遗传性疾病提供了有效和强大的工具[3]。

在ARCI患者中，Sdr9c7突变会导致表皮屏障功能障碍。研究者通过小干扰RNA技术下调了角质形成细胞中Sdr9c7的表达，并在三维器官型皮肤构建物中观察到形态和组织学异常，类似于鱼鳞病患者中观察到的异常。此外，角质形成细胞迁移和表皮染料渗透试验的结果提供了Sdr9c7在疾病发病机制中的作用的证据。这些结果表明，Sdr9c7的缺乏足以破坏表皮屏障功能，导致鱼鳞病表型[4]。

除了在皮肤屏障功能中的重要作用外，Sdr9c7还与食管鳞状细胞癌（ESCC）的淋巴结转移有关。研究发现，在淋巴结转移的ESCC肿瘤中，Sdr9c7的表达显著高于无淋巴结转移的肿瘤。免疫组化染色显示，Sdr9c7的表达与转移密切相关，可能成为ESCC患者的预后标志物。为了研究Sdr9c7在ESCC转移中的作用，研究者建立了高度和非侵袭性的ESCC亚系，并通过Western印迹发现，Sdr9c7的表达在高度侵袭性细胞中明显高于非侵袭性细胞。Sdr9c7的下调显著抑制了体外和体内的转移能力，并抑制了高度侵袭性细胞中MMP11的表达，表明Sdr9c7通过调节MMP11促进ESCC转移，可能成为ESCC患者的潜在预后和治疗标志物[5]。

综上所述，Sdr9c7是一种在人类皮肤屏障功能和ESCC转移中发挥重要作用的酶。Sdr9c7的突变会导致维生素A代谢紊乱，进而引发皮肤屏障功能障碍，引起ARCI等遗传性皮肤病。Sdr9c7的研究不仅有助于深入理解皮肤屏障功能和维生素A代谢的生物学功能和疾病发生机制，还为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。