智鼠故事 
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Wdfy1-KO 基因敲除小鼠
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复苏/繁育服务
基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
WD repeat and FYVE domain containing 1
基因别称
1700013B03Rik，1700120F24Rik，FENS-1，Jr1，WDF1，ZFYVE17，mKIAA1435
染色体号
Chr 1 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001111279 | Ensembl: ENSMUST00000113512
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~8
敲除长度
~21.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
Wdfy1基因编码一个包含410个氨基酸的蛋白质，其与人源WDFY1蛋白具有97.8%的氨基酸序列一致性。该基因位于小鼠1号染色体1qC4区，跨越约73.7千碱基对。Wdfy1蛋白属于WD40重复蛋白家族，WD40重复是蛋白质中常见的一种结构域，在蛋白质-蛋白质相互作用和信号传导中起重要作用。Wdfy1蛋白含有FYVE结构域，这是一种包含磷脂结合位点的结构域，可能与细胞内的膜转运和信号传导相关。
在生殖器官中，WDFY1的表达模式及其在雄性生育功能中的作用尚不清楚。然而，研究表明，WDFY1在小鼠睾丸中高度表达，并定位于晚细精细胞和伸长的精子细胞中的细胞质中。有趣的是，全球Wdfy1敲除（KO）雄性小鼠表现出正常的生长、发育和生育能力。进一步的组织学分析显示，Wdfy1 KO小鼠睾丸中的所有精原细胞都存在。因此，WDFY1对于小鼠的精原发生和雄性生育能力是不必要的[1]。
WDFY1在免疫系统中也发挥着重要作用。研究发现，WDFY1是TLR3/4信号通路中的一个关键适配蛋白。过表达WDFY1可以增强TLR3和TLR4介导的NF-κB、干扰素调节因子3（IRF3）的激活以及I型干扰素和炎症细胞因子的产生。而WDFY1的缺失则会产生相反的效果。WDFY1与TLR3和TLR4相互作用，并介导TRIF向这些受体的募集。这些发现表明，WDFY1在连接TLR和TRIF相互作用中起着关键作用，这对于TLR信号传导是必要的[2]。
在癌症中，WDFY1的表达受到神经纤毛蛋白2（NRP2）的转录调节。NRP2是一种细胞表面糖蛋白，通常作为plexins和VEGF家族受体的共受体。研究结果表明，NRP2通过抑制转录因子FAC1的核定位，负向调节WDFY1的表达。由于WDFY1的表达增加会降低内吞活性，维持WDFY1的水平对于维持转移性癌细胞的高内吞活性至关重要，这对于促进癌基因激活和癌细胞存活至关重要。因此，抑制NRP2或过度激活WDFY1可以成为诱导转移性癌细胞死亡的有效策略[3]。
Wdfy1基因表达的改变与视网膜退行性疾病有关。研究发现，CRB1基因突变可以导致早期或晚期视网膜色素变性、Leber先天性黑蒙或黄斑变性。患者来源的视网膜类器官中CRB1和NOTCH1的表达水平降低，而WDFY1阳性囊泡水平升高，RAB11A阳性回收内体减少，VPS35回收复合体成分减少，降解性内溶酶体区域增加。这些结果表明，患者来源的视网膜类器官可以模拟视网膜退行性变，突出了CRB1在视网膜中早期内体成熟受体回收中的重要性[4]。
WDFY1还参与了自噬的调控。研究表明，VEGFC与NRP2的相互作用可以促进癌症细胞在饥饿和化疗诱导的应激条件下的存活。WDFY1和LAMP2是VEGFC-NRP2轴调控自噬的两个基因。VEGFC-NRP2轴的耗竭会导致MTOR复合物1（MTORC1）活性的增加。因此，靶向VEGFC-NRP2轴与化疗相结合可能是一种治疗晚期癌症的有效方法[5]。
转录因子Hes1通过抑制TLR上游信号传导来减弱I型IFN的生成，从而维持免疫平衡。Hes1通过直接结合和增强VEGF-C的表达来间接抑制WDFY1的表达。因此，Hes1是I型IFN的一种稳态负调节因子，对于维持抗病毒免疫和自身免疫性疾病中的免疫平衡至关重要[6]。
Wdfy1基因表达的改变与阿尔茨海默病（AD）的发生发展有关。研究发现，Wdfy1基因在AD11小鼠模型的不同神经退行阶段中表达改变。Wdfy1基因在早期阶段（1-3个月）和晚期阶段（6-15个月）的表达水平与疾病进展相关。这些发现表明，WDFY1可能是AD早期和晚期阶段的潜在生物标志物[7]。
Wdfy1基因表达的改变与精神疾病的发生发展有关。研究发现，Helios缺乏的小鼠在成年后表现出类似精神分裂症的行为，与Wdfy1基因表达水平的升高相关。这些改变与中棘神经元突触密度的增加和PSD-95阳性簇的减少相关。这些结果表明，Helios-WDFY1分子轴在神经元发育中的改变可能与精神疾病的发生发展相关[8]。
Wdfy1基因表达的改变与造血干细胞的信号传导有关。研究发现，AhR缺乏的小鼠在衰老过程中基因表达谱发生改变。在老年AhR-KO小鼠的造血干细胞中，Wdfy1基因的表达发生了改变。这些结果表明，AhR在调节造血干细胞功能方面发挥着重要作用[9]。
Wdfy1基因表达的改变与肠道炎症的发生发展有关。研究发现，miR-511缺乏的小鼠对DSS诱导的结肠炎具有保护作用，与TLR3和TLR4反应的降低相关。Wdfy1基因是miR-511的潜在靶标，其表达在miR-511缺乏的小鼠中下调。这些结果表明，miR-511通过调节Wdfy1的表达来调节肠道炎症[10]。
综上所述，Wdfy1基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括生殖、免疫、癌症、视网膜退行性疾病、自噬、精神疾病和造血干细胞信号传导。Wdfy1基因表达的改变与多种疾病的发生发展相关，包括雄性生育障碍、感染性疾病、癌症、视网膜退行性疾病、精神疾病和肠道炎症。因此，Wdfy1基因的研究对于深入理解这些疾病的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。
参考文献：
1. Lv, Chunyu, Xiong, Mengneng, Guo, Shuangshuang, Qin, Weibing, Yuan, Shuiqiao. 2022. WDFY1, a WD40 repeat protein, is not essential for spermatogenesis and male fertility in mice. In Biochemical and biophysical research communications, 596, 71-75. doi:10.1016/j.bbrc.2022.01.084. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35121371/
2. Hu, Yun-Hong, Zhang, Yu, Jiang, Li-Qun, Shu, Hong-Bing, Liu, Yu. 2015. WDFY1 mediates TLR3/4 signaling by recruiting TRIF. In EMBO reports, 16, 447-55. doi:10.15252/embr.201439637. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25736436/
3. Dutta, Samikshan, Roy, Sohini, Polavaram, Navatha S, Batra, Surinder, Datta, Kaustubh. 2016. NRP2 transcriptionally regulates its downstream effector WDFY1. In Scientific reports, 6, 23588. doi:10.1038/srep23588. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27026195/
4. Buck, Thilo M, Quinn, Peter M J, Pellissier, Lucie P, Jost, Carolina R, Wijnholds, Jan. 2023. CRB1 is required for recycling by RAB11A+ vesicles in human retinal organoids. In Stem cell reports, 18, 1793-1810. doi:10.1016/j.stemcr.2023.07.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37541258/
5. Stanton, Marissa J, Dutta, Samikshan, Polavaram, Navatha Shree, Muders, Michael H, Datta, Kaustubh. 2013. Angiogenic growth factor axis in autophagy regulation. In Autophagy, 9, 789-90. doi:10.4161/auto.23783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23388383/
6. Ning, Fei, Li, Xiaoyu, Yu, Li, Shang, Yingli, Hu, Xiaoyu. 2019. Hes1 attenuates type I IFN responses via VEGF-C and WDFY1. In The Journal of experimental medicine, 216, 1396-1410. doi:10.1084/jem.20180861. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31015298/
7. Arisi, Ivan, D'Onofrio, Mara, Brandi, Rossella, Bertolazzi, Paola, Cattaneo, Antonino. . Gene expression biomarkers in the brain of a mouse model for Alzheimer's disease: mining of microarray data by logic classification and feature selection. In Journal of Alzheimer's disease : JAD, 24, 721-38. doi:10.3233/JAD-2011-101881. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21321390/
8. Sancho-Balsells, Anna, Brito, Veronica, Fernández, Belissa, Canals, Josep M, Giralt, Albert. 2020. Lack of Helios During Neural Development Induces Adult Schizophrenia-Like Behaviors Associated With Aberrant Levels of the TRIF-Recruiter Protein WDFY1. In Frontiers in cellular neuroscience, 14, 93. doi:10.3389/fncel.2020.00093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32477064/
9. Bennett, John A, Singh, Kameshwar P, Unnisa, Zeenath, Welle, Stephen L, Gasiewicz, Thomas A. 2015. Deficiency in Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) Expression throughout Aging Alters Gene Expression Profiles in Murine Long-Term Hematopoietic Stem Cells. In PloS one, 10, e0133791. doi:10.1371/journal.pone.0133791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26208102/
10. Rahman, Shafaque, Vandewalle, Jolien, van Hamersveld, Patricia H P, de Jonge, Wouter J, Heinsbroek, Sigrid E M. 2021. miR-511 Deficiency Protects Mice from Experimental Colitis by Reducing TLR3 and TLR4 Responses via WD Repeat and FYVE-Domain-Containing Protein 1. In Cells, 11, . doi:10.3390/cells11010058. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35011620/
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