Lzic-KO 基因敲除小鼠

Lzic，全称为Leucine zipper and ICAT domain containing，是一个编码包含亮氨酸拉链结构域和ICAT同源结构域的190个氨基酸多肽的新基因。Lzic基因位于人类染色体1p36.32-pter区域，由至少8个外显子组成。该基因在正常人类组织中几乎普遍表达，包括主要的5.2-kb LZIC mRNA和次要的2.1-kb、1.6-kb和1.0-kb LZIC mRNA。Lzic在所有检查的癌细胞系中都有表达，在胃癌细胞系MKN74和5例原发性胃癌病例中显著上调[1]。

Lzic基因与ICAT基因有38%的氨基酸同源性，ICAT是β-catenin和TCF转录因子相互作用的一个抑制因子。由于ICAT可能是一个肿瘤抑制基因，具有潜在地负调节WNT-β-catenin-TCF信号通路的特性，Lzic基因可能也具有相似的功能。在胃癌中Lzic的过表达可能是因为一个负反馈机制，以抑制WNT-β-catenin-TCF信号通路[1]。

在斑马鱼中，Lzic基因在早期发育过程中普遍表达，后来在发育中的大脑中富集。使用反义morpholino寡核苷酸，研究显示斑马鱼Lzic对特定神经元群体的存活至关重要。尽管Lzic与ICAT密切相关，并且与ICAT的β-catenin结合残基高度保守，但Lzic在体外或体内并不与β-catenin相互作用。这些结果表明，Lzic是一个在脊椎动物中保守的蛋白质，对斑马鱼神经元存活至关重要[2]。

Lzic的敲除细胞系在离子辐射（IR）处理后显示出G2/M细胞周期检查点的失调。Lzic缺乏的细胞能够在IR处理后有效地激活G1和早期G2/M检查点，但在晚期G2/M检查点维持失败。这一缺陷发生在PIKK信号下游。Lzic KO细胞表现出严重的非整倍性，表明基因组不稳定性。此外，癌症患者数据库的分析发现，Lzic表达水平与多种癌症的不良预后有很强的相关性。这些发现表明，Lzic在细胞对IR的响应中起功能性作用，其表达水平可能作为临床癌症实践中患者分层的重要生物标志物[3]。

α-辐射诱导的大鼠骨肉瘤（OS）的全基因表达谱显示，与正常成骨细胞（OB）相比，肿瘤中有72个基因的表达显著差异。这些基因包括细胞粘附、分化、发育过程、肿瘤抑制功能、Src酪氨酸激酶信号通路和Wnt/β-catenin信号通路相关的基因。值得注意的是，所有在Wnt/β-catenin信号通路中确定的基因都是该通路的已知或推测的负调节因子，在肿瘤中下调，这表明辐射诱导的OS中β-catenin的激活。通过免疫组化和免疫印迹分析，肿瘤中Wnt/β-catenin信号通路的组成性激活得到证实，观察到β-catenin的核和/或细胞质定位及其非活性（磷酸化）形式的减少。此外，肿瘤中GSK-3β蛋白水平相对于OB显著降低。这些发现提供了关于辐射诱导OS分子基础的新见解[4]。

在有利生物学特征的神经母细胞瘤肿瘤中，RERE、PIK3CD、LZIC、PGD和PEX14的基因表达水平显著降低，而SLC2A5升高。在比较1p缺失的所有阶段的肿瘤与1p完整的肿瘤时，在基因水平上发现了显著的差异。在不利或1p缺失的肿瘤中，几个表达降低的基因可能有助于肿瘤的发展。也有可能1p上的低表达基因的组合，而不是单一的经典的肿瘤抑制基因，导致了与神经母细胞瘤中1p缺失相关的不良结果[5]。

为了确定Schnyder结晶性角膜营养不良（SCCD）的遗传基础，研究人员在受影响的个体中对15个基因进行了突变筛查。没有在受影响的个体中发现假定致病的突变。在8个候选基因中发现了17个已报道的单核苷酸多态性（SNPs）。在GPR157、MGC4399和H6PD中发现了新的SNPs。没有在15个候选基因中发现致病突变[6]。

在淋巴结转移的胰腺癌组织中，LZIC、FXR、SCAMP1和SULT1E1的表达显著高于无淋巴结转移的胰腺癌组织。SCAMP1过表达与胰腺癌患者的淋巴结转移相关。SCAMP1的siRNA介导的下调导致MIA-PaCa2、PANC-1、TGBC-1和TGBC-2细胞迁移和侵袭显著减少，但对增殖无影响。此外，SCAMP1下调抑制了SCAMP1 siRNA转染细胞的条件培养基中的VEGF水平。这些结果表明，SCAMP1的下调可能是胰腺和胆囊癌患者的潜在治疗靶点[7]。

在肝细胞癌（HCC）中，LINC00668及其共表达的蛋白质编码基因（PCGs）与肿瘤的启动、进展和预后相关。LINC00668和其前10个PCGs被选来评估其诊断和预后价值。分子机制被探索以确定LINC00668及其PCGs参与的代谢过程。预后相关的临床因素和PCGs被用于构建预测HCC预后的列线图。连接图被构建以确定HCC的候选靶向药物。前10个PCGs是：嘧啶受体P2Y4（P2RY4）、信号肽酶复合物亚基2（SPCS2）、家族与序列相似性86成员C1（FAM86C1）、tudor结构域包含5（TDRD5）、铁蛋白轻链（FTL）、层粘连蛋白（SFN）、核仁复合体相关2同源（NOC2L）、过氧化氢酶1（PRDX1）、癌症/睾丸抗原2 CTAG2和亮氨酸拉链和CTNNBIP1结构域包含（LZIC）。FAM86C1、CTAG2和SFN对HCC有显著的诊断价值（总曲线下面积≥0.7，P≤0.05）；LINC00668、FAM86C1、TDRD5、FTL和SFN对HCC有显著的预后价值（所有P≤0.05）。分子机制调查表明，LINC00668影响细胞分裂、细胞周期、有丝分裂核分裂和药物代谢细胞色素P450（所有P≤0.05）。连接图确定了7种治疗HCC的候选靶向药物。这些发现表明，LINC00668可能是一种癌基因，其过表达表明HCC的预后不良。FAM86C1、CTAG2和SFN对HCC有诊断意义，而FAM86C1、TDRD5、FTL和SFN对HCC有预后意义[8]。

从海绵Suberites domuncula中分离并鉴定了几个与Wnt通路相关的基因，包括Sd-TCF/LEF、Sd-GSK3、一个新发现的具有Wnt调节因子作用的分子（Sd-LZIC）、小Rho GTPases Sd-RhoA、Sd-Cdc42及其效应物Sd-mrlc。还报道了从另一种海绵物种（Lubomirskia baicalensis）中分离的分泌Frizzled相关蛋白sFRP。这些结果表明，Lzic在Wnt信号通路中具有保守的作用[9]。

在Wilms瘤中，通过杂合性缺失（LOH）分析，确定了1号染色体短臂上的最小丢失区域。225个Wilms瘤和4个肾恶性横纹肌肉瘤以及90个肾透明细胞癌（CCSK）接受了LOH分析。225个Wilms瘤和4个CCSK在该区域表现出LOH。在15/16个肿瘤中发现了一个位于D1S2694和D1S244之间、跨度为3.23 Mb的最小丢失区域。该区域与神经母细胞瘤中的丢失区域重叠，并包含候选基因，这些基因在胎儿肾脏中高度表达，即LZIC、ICAT和DNB5。对这三个基因进行变性HPLC和定量RT-PCR分析，发现无论是保留杂合性的WT样品（8个病例）还是显示1p LOH的WT样品（8个病例），都没有发现异常。需要进一步的研究来确定该区域内假定的肿瘤抑制基因[10]。

综上所述，Lzic基因是一个在多种生物学过程中发挥重要作用的基因，包括细胞周期调节、神经元存活、肿瘤抑制和发育过程。Lzic基因在多种癌症中的表达失调，表明其在肿瘤发生和发展中的潜在作用。进一步研究Lzic基因的功能和机制，有助于深入理解其生物学功能和在疾病发生中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。